| | 08.09.2021

Связь между тиреоидитом Хашимото (HT) и папиллярной карциномой щитовидной железы (PTC) является спорным вопросом, который все еще обсуждается, его патологическое значение и возможные клинические последствия этой связи остаются неясными. Ретроспективно проанализированы данные 305 пациентов. Пациенты были разделены на две разные группы. Первую группу, состоящую из 142 пациентов, перенесших операцию по поводу дифференцированной карциномы щитовидной железы, сравнивали с контрольной группой из 142 аналогичных пациентов, оперированных по поводу нормофункционального зоба. Вторую группу составили 163 пациента, перенесших тотальную тиреоидэктомию (ТТ) с предоперационным диагнозом ГТ. В первой группе пациентов ассоциация с ГТ была обнаружена у 28,6% пациентов с окончательным гистопатологическим диагнозом ПТК по сравнению с 7,7% пациентов с гистопатологическим диагнозом многоузлового зоба, что было достоверным различием (p

Связь между тиреоидитом Хашимото (HT) и папиллярной карциномой щитовидной железы (PTC) является спорным вопросом, который все еще обсуждается, его патологическое значение и возможные клинические последствия этой связи остаются неясными.

Методы

Ретроспективно проанализированы данные 305 пациентов. Пациенты были разделены на две разные группы. Первую группу, состоящую из 142 пациентов, перенесших операцию по поводу дифференцированной карциномы щитовидной железы, сравнивали с контрольной группой из 142 аналогичных пациентов, оперированных по поводу нормофункционального зоба. Вторую группу составили 163 пациента, перенесших тотальную тиреоидэктомию (ТТ) с предоперационным диагнозом ГТ.

Результаты

В первой группе пациентов ассоциация с ГТ была обнаружена у 28,6% пациентов с окончательным гистопатологическим диагнозом PTC по сравнению с 7,7% пациентов с гистопатологическим диагнозом многоузлового зоба, что было достоверной разницей ( pp

Выводы

Отношения между HT и PTC все еще далеко не ясны и представляют собой нерешенную проблему. Наше собственное исследование подчеркнуло частое сосуществование этих двух патологий - аспект, которым нельзя пренебрегать в клинической практике. Пациенты, которым поставлен диагноз ГТ, должны пройти тщательное наблюдение и, особенно пациенты с узловым вариантом, должны часто проходить как клиническую, так и цитологическую оценку узловых поражений, всегда принимая во внимание хирургический подход к тотальной тиреоидэктомии.

Задний план

Тиреоидит Хашимото (ТХ) - наиболее частая аутоиммунная воспалительная патология щитовидной железы и основная причина аутоиммунного гипотиреоза. Он характеризуется инфильтратом иммунных клеток, способных определять разрушение железы, ее фиброзную инволюцию и, как следствие, гипотиреоз [1,2,3]. Впервые он был описан Хакару Хашимото в 1912 году как «лимфоматозный зоб» [4]. Глобальная встречаемость ГТ оценивается между 0,3 и 1,5 случаями на 1000 человек в год, преимущественно среди представителей женского пола (5 / 20,1) в возрасте от 30 до 50 лет [5,6,7].

Существует два различных клинических варианта: диффузная форма и узловатая форма. В узловой форме преобладает негомогенная паренхима щитовидной железы, которая представляет собой фиброз, склероз и кальцификаты и в первую очередь связана с неопластическими образованиями, в частности, папиллярной карциномой щитовидной железы. Лечение почти всегда медикаментозное, операция показана при увеличении объема железы с симптомами сжатия, при неудовлетворительной медикаментозной терапии и при подозрении на неопластическую дегенерацию одного или нескольких узелков.

Связь между HT и папиллярным раком щитовидной железы (PTC), впервые описанная Dailey et al. в 1955 г. [5], является спорным вопросом. Несмотря на то, что эта связь была предметом многочисленных исследований, единого мнения в научной литературе нет, и медицинские дебаты все еще открыты.

Основным результатом этого исследования была попытка выяснить, существует ли эта связь и насколько она важна. Вторичный результат заключался в определении его возможного клинического, диагностического и терапевтического значения.

Методы

После утверждения наблюдательным советом при университетской больнице AUOP Паоло Джакконе из Палермо был проведен ретроспективный анализ медицинских записей 305 последовательных пациентов. Пациенты были отобраны из 2175 пациентов, перенесших тотальную тиреоидэктомию (ТТ) в период с января 2006 г. по декабрь 2016 г. Все пациенты с предоперационным диагнозом как карцинома щитовидной железы, так и тиреоидит Хашимото были признаны подходящими для исследования. Двести пятьдесят восемь пациентов (84,6%) составляли женщины, 47 (15,4%) - мужчины с соотношением M / F 1/5. Средний возраст составлял 50,6 года (от 13 до 82 лет). 305 пациентов были разделены на две разные группы.

Первую группу ( Группа 1) составили 142 пациента, которым выполняли ТТ для цитологической диагностики предоперационной тонкоигольной аспирационной аспирации TIR 5; во вторую группу ( 2-я группа) вошли 163 пациента, которым была проведена ТТ для предоперационной диагностики ГТ. Первую группу пациентов сравнивали с сопоставимой по полу и полу контрольной группой, состоящей из 142 пациентов, перенесших хирургическое вмешательство в тот же период, включающее тотальную тиреоидэктомию по поводу нормального функционирования многоузлового зоба.

Во всех случаях предоперационный план диагностики включал анализ гормонов щитовидной железы, УЗИ щитовидной железы, сцинтиграфию щитовидной железы и цитологическое исследование под контролем УЗИ с использованием тонкоигольной аспирационной биопсии (FNAB). Диагноз ГТ был основан на увеличении сывороточных уровней антител к пероксидазе и антитироглобулинам.

Итальянский консенсус в отношении классификации цитологии щитовидной железы обеспечил стандартизированную схему отчетности, включая подразделение категории TIR-3 с неопределенным показателем злокачественности на TIR-3A (низкий риск) и TIR-3B (высокий риск) [8].

Гистопатологический диагноз ГТ был основан на наличии диффузного хронического воспалительного инфильтрата, в основном состоящего из Т-лимфоцитов и плазматических клеток, организованных в зародышевых центрах, но также из-за наличия фиброзных областей, которые не выходили за пределы капсулы. а также наличие атрофических фолликулов с многочисленными клетками Хюртле и увеличенными клетками щитовидной железы, характеризующимися обильной цитоплазмой, которая была эозинофильной и богатой митохондриями.

Оценка ASA ≤ III, возраст менее 82 лет, диагноз HT, предоперационная цитологическая диагностика TIR5 и полная клиническая, лабораторная и радиологическая оценка были основными критериями включения в исследование. Всем пациентам выполнена тотальная тиреоидэктомия.

Статистический анализ был выполнен с помощью теста X 2 с поправкой Йейтса, где это необходимо, значение Pменее 0,5 указывает на статистическую значимость.

Результаты

Группа 1

74,6% всех пациентов, включенных в эту группу, составляли женщины (106 пациентов) с соотношением M / F 1/3; средний возраст составлял 50,2 года (от 13 до 82 лет). ПТК подтвержден при гистологическом исследовании у 126 пациентов (88,7%); фолликулярная карцинома диагностирована в 8 случаях (5,6%), медуллярная карцинома - в 2 случаях (1,4%), онкоцитарный вариант - в 5 случаях (3,5%) и в 1 случае (0,7%). островной вариант.

Эту группу пациентов сравнивали с аналогичной группой по полу и полу, состоящей из 142 пациентов, перенесших хирургическое вмешательство в тот же период с применением ТТ по поводу нормального функционирования многоузлового зоба.

Из 142 пациентов, перенесших ТТ по поводу карциномы щитовидной железы, в 36 случаях гистологическое исследование щитовидной железы показало сопутствующее наличие хронического лимфоцитарного тиреоидита, связанного с ГТ. Связь была обнаружена исключительно в 126 случаях с гистологическим диагнозом PTC с частотой ассоциации между PTC и HT, равной 28,6%. В 3 случаях (2,3%) PTC был обнаружен в связи с болезнью Грейвса и гиперфункционирующим многоузловым зобом. В остальных случаях PTC либо представлял собой единичный узелок в здоровой железе, либо был связан с гистопатологией нормально функционирующего многоузлового зоба. Хотя в контрольной группе сопутствующее наличие гистопатологии, совместимой с ГТ, было обнаружено только в 11 случаях (7,7%).

Связь между PTC и HT оказалась широко значимой ( p.

Группа 2

93,2% из 163 пациентов составляли женщины (152 пациента), 11 мужчин; соотношение M / F составляло 1:14. Средний возраст составлял 50,6 года (от 20 до 82 лет). Сто семь случаев (65,4%) были узловым вариантом ГТ, 37 случаев (22,7%) - диффузным вариантом ГТ, в 19 случаях (11,7%) ГТ развивалась у пациентов во время контрольных процедур. для нормального функционирования многоузлового зоба.

При узловом варианте ГТ 42 из 107 пациентов (39,2%) подверглись хирургическому доступу по поводу предоперационной цитологической диагностики TIR 3B или TIR 4, в 53 случаях (49,5%) из-за увеличения объема одного или нескольких узелков в 12 случаи (11,2%) появления местных шейных симптомов.

37 пациентам с диффузным вариантом ГТ и 19 пациентам с ГТ в результате перенесенного зоба было выполнено хирургическое вмешательство из-за увеличения объема железы, связанного с симптомами сдавления.

Из 163 пациентов, перенесших ТТ с предоперационной диагностикой ГТ, в 51 случае (31,3%) при гистопатологическом исследовании выявлена ​​дифференцированная карцинома щитовидной железы. В 47 случаях (92,2%) это была ПТК, в 3 случаях (5,9%) фолликулярная карцинома и только в одном случае (1,9%) слизисто-эпидермоидная карцинома. ПТК сосуществовала в 43 из 107 случаев (40,2%) узлового варианта ГТ, в 3 из 37 случаев (8,1%) диффузного варианта ГТ и в 1 из 19 случаев (5,2%). гипертонии, развившейся на предыдущем зобе.

Средний диаметр опухолей, установленный при гистопатологическом исследовании, составлял 10,6 мм (диапазон: 0,2–20,6 мм). В 13 случаях ПТК речь шла о микрокарциноме, в том числе в 3 случаях, связанных с диффузным вариантом. HT, где диаметр ПТК был ≤5 мм. Ни в одном случае не было обнаружено поражения лимфатических узлов или наличия отдаленных метастазов. Среди оставшихся 112 пациентов с предоперационным диагнозом ГТ в 13 случаях (7,9%) присутствовала ассоциация с микро- и / или макрофолликулярной аденомой, 32 случая (19,6%) были связаны с диффузным зобом и 44 случая ( 26,9%) с нормально функционирующим многоузловым зобом. В остальных 23 случаях (14,1%) ГТ не была связана с какой-либо другой патологией.

Важно подчеркнуть, что 43 из 47 случаев PTC (91,5%) были обнаружены у пациентов с узловым вариантом HT по сравнению с другими формами тиреоидита ( p

Пол и возраст пациентов, а также промежуток времени между постановкой диагноза ГТ и операцией, по-видимому, вообще не имели значения. Фактически, в группе из 47 пациентов с ассоциацией между HT и PTC соотношение мужчин и женщин составляло 1:12, а средний возраст составлял 47,5 лет, в то время как у 116 пациентов, у которых HT не была связана с PTC, соотношение мужчин и женщин составляло 2:22, а средний возраст - 49,7 года. У пациентов, перенесших операцию по поводу HT, связанной с PTC, диагноз HT был поставлен в среднем за 29,7 месяцев до операции (диапазон: 0–96 месяцев), тогда как у пациентов с HT, не связанных с PTC, диагноз HT был поставлен. в среднем за 31,3 месяца до операции (диапазон: 0–113 месяцев) (Таблица 2).

Обсуждение

Связь HT с PTC оставалась активным объектом исследований и споров с тех пор, как она была впервые описана в 50-х годах. Целью нашего исследования было проверить связь между HT и PTC путем оценки двух групп пациентов, перенесших операцию в нашем институте в период с 2006 по 2016 год. В первой группе мы сравнили различные гистопатологические изображения, указывающие на HT, обнаруженную у пациентов, перенесших операцию по поводу карцинома щитовидной железы и в контрольной группе с участием пациентов, перенесших операцию по поводу нормального функционирования зоба. Во второй группе пациентов мы оценили частоту PTC, обнаруженную у пациентов, перенесших операцию после предоперационной диагностики ГТ. Значительная связь между HT и PTC была обнаружена в обеих группах пациентов. Фактически, в первой группе исследуемых пациентов,гистологическая картина, совпадающая с ГТ, наблюдалась в 28,6% случаев, перенесших операцию по поводу PTC, по сравнению с 7,7% случаев, перенесших операцию по поводу узлового зоба. Во второй группе обследованных пациентов в 31,3% случаев, оперированных по поводу ГТ, выявлено сосуществование с ПТК и почти во всех случаях это узловой вариант ГТ.

Эти результаты, которые подтверждают то, что сообщалось в нашем более раннем исследовании, опубликованном в 2005 г. [9], согласуются с различными исследованиями, опубликованными в литературе [10,11,12], и, хотя и косвенно, предполагают наличие связи между две патологии, хотя истинная природа такой связи до сих пор является предметом многочисленных дискуссий и дискуссий.

Дебаты сосредоточены, в частности, на возможной роли ГТ как фактора риска в развитии PTC или, альтернативно, на ее конечной роли защиты от неоплазии и, следовательно, как фактора благоприятного прогноза.

Вирхов уже предположил наличие патогенетической связи между воспалением и неопластической дегенерацией в 1863 году. Исследование Chui et al. [13] продемонстрировали, что фолликулярный эпителий щитовидной железы в контексте аутоиммунной тиреопатии неоднороден и что хронически присутствующие флогистические инфильтраты на самом деле могут быть ответственны за диспластическую трансформацию фолликулярного эпителия. Это привело бы к образованию так называемых «зон фолликулярной дисплазии», областей, характеризующихся интенсивной пролиферацией фолликулярных клеток, которые представляют высокие концентрации TG, TTF-1, HBM1, галектина3 и CK-19, несмотря на типичные характеристики папиллярный рак нет. Это предопухолевое поражение, которое может легко завершить свое развитие в сторону формы PTC.Этот результат подтверждает сообщения других авторов, которые обнаружили, что частота карциномы у пациентов с ГТ колеблется от 0,5 до 53% и намного выше, чем у пациентов без ГТ [14,15,16]. Более того, примерно в 90% случаев HT экспрессия мутации онкогенов RET / PTC, типичная для PTC, была обнаружена в количествах, которые легко перекрываются между двумя формами патологий [17,18,19].

В то же время экспрессия белка p63, по-видимому, играет роль в корреляции между HT и PTC. Unger et al. [20] продемонстрировали, что экспрессия белка p63, по-видимому, значительно выше у пациентов с ГТ и ПТК по сравнению с пациентами со здоровой щитовидной железой, узловым зобом или фолликулярными аденомами.

Согласно более поздним исследованиям, сосуществование HT и PTC, по-видимому, находит дальнейшее объяснение в заметной продукции цитокинов, которая характеризует HT. Эти цитокины, количество которых увеличивается с флогозом, будут регулировать активацию путей, фундаментальных для роста опухолей, таких как ангиогенез, клеточная пролиферация и ингибирование апоптоза. В этом отношении TNFα, фактор роста эндотелия (VEGF), оксид азота, продуцируемый макрофагами, и белок HMGB-1, по-видимому, являются наиболее задействованными цитокинами [21,22,23].

Дальнейшие новые исследования направлены на обоснование важности ГТ как благоприятного фактора в прогнозе пациентов с ПТК. Сосуществование HT и PTC, по-видимому, связано с клинико-патологическими характеристиками снижения агрессивности опухоли и уменьшения рецидивов патологии [24,25,26,27,28] .Lun et al. [29] провели исследование методом случай-контроль с участием 2478 пациентов, перенесших ТТ. По сравнению с группой пациентов с многоузловым зобом, пациенты с ПТК имели большее сосуществование ГТ; более того, пациенты с ПТК, ассоциированными с ГТ, были моложе, женщины, с меньшими опухолями и, в целом, с менее продвинутой стадией TNM по сравнению с пациентами, у которых был ПТК без ГТ.

Эффективный прогноз для пациентов с PTC, сосуществующими с HT, является важным моментом при размышлении о патогенетической связи между этими двумя патологиями. Хорошо известно, что врожденный иммунный ответ представляет собой первый механизм защиты от агентов, которые могут атаковать организм, включая опухолевые клетки. Опухолевые клетки способны запускать как врожденный, так и неврожденный иммунный ответ, который может быть ответственным за развитие аутоиммунных явлений, ведущих к совершенно новому механизму аутоиммунитета из-за противоопухолевого иммунного ответа.

Исследование, проведенное Kari et al. [30] на моделях мышей, восприимчивых к заболеванию щитовидной железы, подтверждает эту теорию, показывая, как генетическая предрасположенность к аутоиммунному заболеванию щитовидной железы может способствовать появлению аутоиммунного ответа во время иммунного ответа на опухоль. Этот механизм аутоиммунитета, связанный с противоопухолевым иммунным ответом, по-видимому, обнаруживается и в других исследованиях, например, в исследованиях, направленных на анализ связи между противоопухолевой иммунотерапией и аутоиммунитетом [31, 32].

Аутоиммунный ответ в контексте противоопухолевого иммунного ответа будет подтвержден наличием антител против ТГ (ААТ) и против ТПО (АТПО) примерно у 20% пациентов с карциномой щитовидной железы, причем значения в два раза выше у пациентов с ПТК. по сравнению с населением в целом [33]. Развитие аутоантител может быть частью более сложного защитного механизма против опухолей с целью устранения предшественников будущих неопластических клеток [34].

Причины противоопухолевого иммунного ответа могут быть найдены в существовании папиллярной микрокарциномы щитовидной железы, которая еще не диагностирована. Эта небольшая неоплазия может вызвать противоопухолевый иммунный ответ с последующим локальным флогозом, который будет способствовать перекрестной реактивности и последующему эпитоп-специфическому аутоиммунному ответу.

Выводы

В заключение, взаимосвязь между HT и PTC все еще далека от ясности и представляет собой вопрос без ответа, особенно в отношении физиопатологических и клинических механизмов, связывающих эти две патологии. Наше собственное исследование подчеркнуло частое сосуществование этих двух патологий и, в отличие от предыдущих исследований, подтвердило самые последние теории, согласно которым связь между ГТ и ПТК может быть связана с наличием аутоиммунного ответа, который развивается вместе с противоопухолевый иммунный ответ. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять истинную природу связи, существующей между двумя патологиями.

В любом случае, независимо от того, насколько многочисленны вопросительные знаки, мы не можем игнорировать повышенную частоту ПТК у пациентов с ГТ. Соответственно, пациенты, которым поставлен диагноз ГТ, должны проходить тщательное наблюдение с периодической оценкой гормонов щитовидной железы и аутоантител и уделять особое внимание ТТГ и ААТ. Пациенты с узловым вариантом, в особенности, должны пройти как клиническую, так и цитологическую оценку узловых поражений. Более того, учитывая больший риск развития ПТК (в 1,6 раза больше), необходимо адекватное терапевтическое планирование для пациентов с узловым вариантом ГТ. Использование L4-тироксина доказало свою эффективность в подавлении ТТГ и в снижении риска ПТК. Однако в определенных условиях, особенно в случаях, когда указанные выше показания достигают повышенных концентраций,необходимо серьезно рассмотреть хирургический доступ к ТТ.