| | 08.09.2021

Имеется мало данных, чтобы определить, каким пациентам следует пройти повторную биопсию после начальной доброкачественной расширенной центральной биопсии (ECB). Были предприняты попытки снизить частоту отрицательных повторных биопсий с использованием кинетики ПСА, плотности, отношения свободного к общему количеству и номограммы Каттана, чтобы выявить мужчин с большей вероятностью рака, но ни один инструмент не позволяет точно предсказать исход биопсии. Целью этого исследования было разработать прогностическую номограмму для выявления мужчин с большей вероятностью диагноза рака при повторной биопсии простаты.

Методы

Пациенты с предыдущим доброкачественным ЭКБ, перенесшие повторную биопсию, были идентифицированы из базы данных. Была проанализирована связь между возрастом, объемом, стадией, предыдущей гистологией, кинетикой ПСА и положительной повторной биопсией. Переменные вводились поэтапно в модели логистической регрессии. Оценивалась оценка риска, дающая вероятность положительного результата повторной биопсии. Эффективность этого балла оценивалась с помощью анализа характеристик приемника (ROC).

Результаты

За этот период было выполнено 110 повторных биопсий. Рак был обнаружен в 31% повторных биопсий в больнице (1) и 30% в больнице (2). Наиболее точная прогностическая модель объединила возраст, ПСА, скорость ПСА, отношение свободного ПСА к общему, объем простаты и результаты пальцевого ректального исследования (DRE). Модель риска показала хорошие результаты в независимой выборке, площадь под кривой (AUC ROC ) составила 0,818 (95% ДИ от 0,707 до 0,929) для модели риска и 0,696 (95% ДИ от 0,472 до 0,921) для модели проверки. Было подсчитано, что использование пороговой оценки риска>0,2 для выявления лиц с высоким риском снизит количество повторных биопсий на 39% при выявлении 90% мужчин с раком простаты.

Вывод

Представлен точный многомерный прогностический инструмент для определения риска повторной биопсии простаты с положительным результатом. Это может быть использовано урологами в амбулаторных условиях, чтобы помочь в принятии решений мужчинам с предшествующей доброкачественной гистологией, которым рассматривается возможность повторной биопсии.

Задний план

Большинство из 35000 новых диагнозов рака простаты ежегодно в Великобритании [1] ставятся в результате трансректальной биопсии под ультразвуковым контролем (ТРУЗИ), выполняемой для исследования повышенного уровня сывороточного ПСА или аномального пальцевого ректального исследования. Семьдесят пять процентов выявленных раковых заболеваний выявляются при первой биопсии [2]. Однако у большинства мужчин, подвергающихся этой процедуре, рак не будет обнаружен, и как в их сознании, так и в сознании клинициста останутся сомнения относительно того, требуется ли дополнительная биопсия в условиях стойкого отклонения от нормы или повышения уровня ПСА в сыворотке крови. Биопсия простаты не обходится без осложнений [3], связанных с 1% риском сепсиса или тяжелого кровотечения и 5% риском инфекции мочевыводящих путей,и необходимость сокращения ненужных повторных биопсий была недавно подчеркнута в Великобритании с публикацией рекомендаций NICE по раку простаты [4]. Согласно этому документу, в Великобритании ежегодно выполняется 89000 биопсий простаты. На втором сеансе биопсии выявляется двадцать процентов раковых заболеваний [5], и ряд параметров был продвинут для снижения частоты доброкачественной повторной биопсии. Аномальное пальцевое ректальное исследование (DRE) [6], PSA [5], скорость PSA>0,75 нг / мл / год [7], плотность PSA>0,15 [5, 7], плотность переходной зоны>0,25 [5, 8] и отношение свободного ПСА к общему [5, 7], а также первоначальные гистологические данные об интраэпителиальной неоплазии предстательной железы высокой степени (HGPIN) [6, 8] или подозрительная гистология [9] были использованы для выявления мужчин из группы повышенного риска. положительных результатов повторной биопсии.Эти индивидуальные параметры, взятые отдельно, имеют плохую прогностическую ценность как положительного, так и отрицательного [5]. Каттан разработал ряд прогностических номограмм, чтобы помочь в принятии решений при раке простаты [10], включая одну, предназначенную для улучшения предсказания положительных повторных биопсий на основе данных секстантной биопсии простаты [11]. Было высказано предположение, что модель можно улучшить, добавив в расчет отношение свободного ПСА к общему и объем простаты. Целью этого исследования было использовать аналогичный подход для населения Соединенного Королевства, чтобы создать более точный инструмент прогнозирования, который будет использоваться в амбулаторных условиях при столкновении с пациентом, который может быть кандидатом на повторную ТРУЗИ и биопсию простата.Каттан разработал ряд прогностических номограмм, чтобы помочь в принятии решений при раке простаты [10], включая одну, предназначенную для улучшения предсказания положительных повторных биопсий на основе данных секстантной биопсии простаты [11]. Было высказано предположение, что модель можно улучшить, добавив в расчет отношение свободного ПСА к общему и объем простаты. Целью этого исследования было использовать аналогичный подход для населения Соединенного Королевства, чтобы создать более точный инструмент прогнозирования, который будет использоваться в амбулаторных условиях при столкновении с пациентом, который может быть кандидатом на повторную ТРУЗИ и биопсию простата.Каттан разработал ряд прогностических номограмм, чтобы помочь в принятии решений при раке простаты [10], включая одну, предназначенную для улучшения предсказания положительных результатов повторной биопсии на основе данных секстантной биопсии простаты [11]. Было высказано предположение, что модель можно улучшить, добавив в расчет отношение свободного ПСА к общему и объем простаты. Целью этого исследования было использовать аналогичный подход для населения Соединенного Королевства, чтобы создать более точный инструмент прогнозирования, который будет использоваться в амбулаторных условиях при столкновении с пациентом, который может быть кандидатом на повторную ТРУЗИ и биопсию простата.Было высказано предположение, что модель можно улучшить, добавив в расчет отношение свободного ПСА к общему и объем простаты. Целью этого исследования было использовать аналогичный подход для населения Соединенного Королевства, чтобы создать более точный инструмент прогнозирования, который будет использоваться в амбулаторных условиях при столкновении с пациентом, который может быть кандидатом на повторную ТРУЗИ и биопсию простата.Было высказано предположение, что модель можно улучшить, добавив в расчет отношение свободного ПСА к общему и объем простаты. Целью этого исследования было использовать аналогичный подход для населения Соединенного Королевства, чтобы создать более точный инструмент прогнозирования, который будет использоваться в амбулаторных условиях при столкновении с пациентом, который может быть кандидатом на повторную ТРУЗИ и биопсию простата.

Методы

Были изучены все пациенты, которые прошли первые повторные сеансы биопсии простаты в двух больницах бывшей онкологической сети Западной Англии с общим населением более 1,25 миллиона человек. Те, у кого изначально была отрицательная биопсия, были проанализированы. Показания к повторной биопсии и количество взятых образцов биопсии были одинаковыми в обеих больницах в соответствии с местными правилами, с расширенным шаблоном основной биопсии (не менее 10 образцов, включая передний рог периферической зоны). Биопсию простаты выполняли под контролем ТРУЗИ с зондом 7,5 МГц (B&K), пистолетом для биопсии (Bard) и иглой для биопсии 18 калибра с местной анестезией.

Клиническими параметрами, зарегистрированными для каждого пациента, были возраст, уровень ПСА в сыворотке крови, скорость ПСА в нг / мл / год (измеренная в течение 18 месяцев), объем простаты, результаты DRE, временной интервал между сеансами биопсии и история HGPIN или подозрительная гистология. Данные были собраны из анонимной базы данных. Исследования проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Разработка оценки риска

Это было основано на данных, полученных от пациентов, перенесших повторную биопсию в больнице (1) бывшей онкологической сети Западной Англии в 2007 году. Используя одномерный анализ, связь между переменными исследования (возраст, объем простаты, результаты DRE (клинически доброкачественные, называемые стадия 1 и стадия пальпируемой аномалии 2), предыдущая подозрительная биопсия, предыдущая высококлассная ПИН, ПСА, свободный к общему ПСА, плотность ПСА, скорость ПСА) и исход повторной биопсии. Эти переменные впоследствии пошагово вводились в модели логистической регрессии. Для каждой модели оценивалась средняя вероятность получения положительного результата повторной биопсии для каждого человека. Эти результаты сравнивали с истинным статусом, и коэффициенты модели, которая лучше всего различала положительную и отрицательную биопсию, использовали для оценки оценки риска.Факторы риска, которые не были статистически значимыми предикторами положительных результатов повторной биопсии, также были включены в модель предикторов риска и в оценку риска, поскольку это могло повысить предсказательную силу. Хотя результаты DRE и предыдущий HGPIN не увеличили прогностическую силу статистической модели, они были включены в расчет оценки риска как следствие их предполагаемой клинической значимости.

Вероятность положительного результата повторной биопсии оценивалась как срок ( α+ β1 x1 + β2 x2. Β nxn) модели, где β представляет собой коэффициент, а x - переменную, используемую в оценке риска: возраст на момент проведения биопсии. , предыдущие результаты HGPIN, DRE, объем простаты, сывороточный уровень ПСА и свободный к общему ПСА, а также скорость ПСА. Оценка риска была рассчитана для каждого субъекта без пропущенных точек данных по выбранным факторам риска.

Чтобы оценить эффективность оценки риска в отношении прогнозирования положительных результатов повторной биопсии, были построены кривые рабочих характеристик приемника (ROC) для оценок риска. Затем оценивали площадь под кривой (AUC) и 95% доверительный интервал (CI). Большая площадь под кривой ROC отражает лучшую производительность диагностического теста. Чувствительность, специфичность, а также положительные (PPV) и отрицательные прогностические значения (NPV) и их 95% доверительный интервал были рассчитаны для различных пороговых значений рассчитанной оценки риска. Чувствительность оценки риска - это доля мужчин с раком простаты, правильно определенных как таковых по шкале риска (процент истинно положительных результатов). Специфичность оценки риска - это доля мужчин без рака простаты, которые правильно определены как таковые по шкале риска (процент истинно отрицательных результатов).Положительная прогностическая ценность оценки риска - это доля мужчин с положительным результатом оценки риска, у которых действительно был выявлен рак простаты при биопсии.

Анализы проводились с использованием статистического пакета Stata 9. (Статистическое программное обеспечение Stata Corp. Stata: выпуск 9. 2005 г. Техас: Stata Corporation)

Проверка оценки риска

Эффективность оценки риска при прогнозировании диагноза рака простаты при повторной биопсии была оценена на независимой выборке пациентов, которым была сделана повторная биопсия простаты в больнице (2) бывшей онкологической сети Западной Англии.

Была рассчитана оценка риска для каждого субъекта. Оценки были проверены на чувствительность, специфичность, положительную прогностическую ценность (PPV) и отрицательную прогностическую ценность (NPV) при дифференциации мужчин с диагнозом рака простаты и без него при повторной биопсии.

Результаты

Разработка шкалы риска - Больница (1)

В общей сложности 87 пациентов прошли повторную биопсию в больнице (1) в течение периода исследования, из которых 31% (27) имели диагноз рака простаты при повторной биопсии. В таблице 1 показана связь между результатами биопсии простаты и параметрами исследования. Только скорость ПСА была статистически значимо выше у мужчин с положительными результатами повторной биопсии простаты по сравнению с мужчинами с отрицательными результатами биопсии (p = 0,023). Даже после корректировки на другие переменные исследования скорость оставалась статистически значимым предиктором положительных результатов повторной биопсии (OR-тренд = 1,34; 95% ДИ 1,03–1,74) (Таблица 2). Хотя другие переменные не были статистически значимыми предикторами по отдельности, они были включены в окончательную модель логистической регрессии, поскольку они улучшили прогноз.

Модель, которая включала переменные возраст, результаты DRE, предыдущий HGPIN, объем предстательной железы, уровни ПСА в сыворотке и свободный / общий ПСА и скорость ПСА, имела вероятность прогнозирования рака простаты 51% по сравнению с 24% при прогнозировании отсутствия. рака простаты на повторной биопсии.

Коэффициенты, полученные из модели логистической регрессии, показаны в таблице 2.

Эффективность оценки риска при дифференциации пациентов с положительным и отрицательным исходом биопсии показана на кривой рабочих характеристик приемника на Рисунке 1 с площадью под кривой (AUC) = 0,818 (95% доверительный интервал от 0,707 до 0,929).

Кривая рабочих характеристик приемника для оценки риска при идентификации пациентов с диагнозом рака простаты при повторной биопсии, образец из больницы (1).

Граница риска, которая максимизирует сумму чувствительности и специфичности, была получена на основе анализа ROC. Эта точка отсечения составила 0,45 с чувствительностью 70% и специфичностью 83%. Оценка риска>0,45 снизит количество биопсий на 69% (43/62) при выявлении 65% (13/20) случаев. В то время как оценка риска>0,2 снизила бы 39% (24/62) биопсий, при выявлении 90% (18/20) пациентов с раком простаты и пропущенных 10% (2/20) пациентов с раком простаты. Почти половина пациентов с оценкой риска>0,2, вероятно, будет иметь положительную биопсию простаты для рака простаты (PPV = 47,4%; 95% ДИ от 31,0% до 64,2%) (Таблица 3).

Проверка оценки риска

В целом за период исследования 23 пациентам была проведена повторная биопсия простаты в больнице (2), из которых 7 пациентов (30%) имели диагноз рака простаты. Характеристики пациентов, перенесших повторную биопсию в больнице (2), представлены в таблице 4.

Эффективность оценки риска при дифференциации пациентов с положительным и отрицательным исходом биопсии показана на кривой рабочих характеристик приемника на Рисунке 2 с AUC = 0,696 (95% ДИ 0,472–0,921). Это указывает на то, что модель риска хорошо зарекомендовала себя в независимой выборке. Используя точку отсечения 0,2 из модели, полученной в больнице (1), 100% (7/7) пациентов с положительной повторной биопсией были правильно идентифицированы.

Кривая рабочих характеристик приемника для оценки риска при идентификации пациентов с диагнозом рака простаты при повторной биопсии, образец из больницы (2).

Обсуждение

Клиницисты используют различные триггеры для повторной биопсии простаты. При этом использовались сывороточный ПСА (который может быть скорректирован по возрасту), возраст, результаты DRE, отношение свободного к общему PSA, плотность PSA в переходной зоне, стандартная плотность PSA, скорость PSA и обнаружение HGPIN при начальной биопсии. настройка [1–5].

Однако прогностическая ценность этих индивидуальных факторов ограничена, и это привело к попыткам уточнить процесс предсказания и уменьшить частоту ненужных повторных биопсий. С этой целью использовались искусственные нейронные сети и номограммы [11–14], но они не получили широкого распространения в клинической практике.

Считается, что частота выявления рака при второй и последующих биопсиях ниже, чем при первоначальной процедуре. Группа Каттана показала, что частота снизилась с 19,5% при второй биопсии до 13,5% после 5 или более сеансов биопсии [11]. Однако эти данные и предыдущие исследования были основаны на первоначальной биопсии секстанта. В нашем исследовании частота положительных биопсий оставалась стабильной на уровне 30%, а распределение степени злокачественности не изменилось, что позволяет предположить, что даже в эпоху расширенных биопсий простаты первоначальные доброкачественные биопсии не исключают диагноза значительного рака при последующем исследовании.

Выявить мужчин, которым требуется повторная биопсия, при этом избежать ненужных биопсий непросто. Джаван обнаружил, что соотношение свободного и общего ПСА и плотность ПСА в переходной зоне были полезными прогностическими факторами с AUC 74% и 69% [13]. Keetch и др. Показали, что плотность и скорость PSA являются лучшими предикторами [15], предполагая, что использование более чем одной переменной для определения дальнейшей биопсии полезно, но что идеальная комбинация неизвестна.

Номограмма Каттана включала набор факторов риска, которые могут предсказать наличие рака, и эта модель была проверена на второй популяции повторной биопсии с AUC 71% [14].

Галло [16] и Ахаван [17] недавно поставили под сомнение прогностическую ценность HGPIN при повторной биопсии, и наша модель поддерживает эту точку зрения, поскольку добавление этой переменной к регрессионной модели не повысило точность прогноза. Однако другие авторы предположили, что обнаружение мультифокального HGPIN следует рассматривать с большим подозрением [18].

Каттан показал, что включение нескольких переменных может значительно улучшить прогнозируемую вероятность рака простаты [11]. Мы адаптировали этот подход к популяции с расширенной основной повторной биопсией простаты в условиях Великобритании и повысили точность за счет добавления дополнительных переменных объема простаты и отношения свободного ПСА к общему.

Эта номограмма (AUC 0,82, 95% ДИ 0,71–0,93) работала лучше по сравнению с Kattan, у которой AUC составляла 0,75. Это может быть результатом включения в модель дополнительных переменных. Этот прогностический инструмент основан на мужчинах, которые обращаются либо с симптомами, либо в результате оппортунистического скрининга. Необходимо выяснить, применим ли этот прогностический инструмент к условиям, в которых тестирование ПСА в целях скрининга более широко доступно. Эта модель прошла внутреннюю проверку, но следующим шагом должна стать повторная проверка на внешних популяциях.

Решение о повторной биопсии простаты должно быть принято после информированного обсуждения между врачом и пациентом после обсуждения случая на встрече мультидисциплинарной команды. Номограмма может помочь в принятии решения в этой ситуации. Вероятность рака при повторной биопсии, полученная с помощью этого инструмента прогнозирования, отражает вероятность того, что у человека с такими же клиническими параметрами, исследованными таким же образом, как и те, которые включены в этот ретроспективный анализ, будет положительная повторная биопсия. Эта цифра будет интерпретирована пациентом в соответствии с его восприятием риска, чтобы сообщить о своем выборе. Точное пороговое значение для повторной биопсии сложно произвести, и оно будет варьироваться в зависимости от восприятия риска отдельным пациентом и урологом, однако при использовании рассчитанного порога оценки риска для повторной биопсии 0,45 (чувствительность 70%,специфичность 83%) сократит количество ненужных биопсий в этом исследовании (абсолютное сокращение 69%) при выявлении 65% раковых образований. В качестве альтернативы более консервативный подход с использованием порога оценки риска для биопсии>0,2 снизил бы количество биопсий на 39% при выявлении 90% больных раком. Таким образом, это исследование имеет последствия для политики. Внедрение такой пороговой оценки риска для запуска повторной биопсии могло бы сократить количество повторных биопсий в Великобритании до 4100 в год, что эквивалентно экономии 1,25 миллиона евро, предотвращению 40 госпитализаций, угрожающих жизни, по поводу сепсиса мочевыводящих путей и 200 случаев госпитализации. меньше инфекций мочевыводящих путей.В качестве альтернативы более консервативный подход с использованием порога оценки риска для биопсии>0,2 снизил бы количество биопсий на 39% при выявлении 90% больных раком. Таким образом, это исследование имеет последствия для политики. Внедрение такой пороговой оценки риска для запуска повторной биопсии может сократить количество повторных биопсий в Великобритании до 4100 в год, что эквивалентно экономии 1,25 миллиона евро, предотвращению 40 госпитализаций по поводу опасного для жизни сепсиса и 200 госпитализаций. меньше инфекций мочевыводящих путей.В качестве альтернативы более консервативный подход с использованием порога оценки риска для биопсии>0,2 снизил бы количество биопсий на 39% при выявлении 90% больных раком. Таким образом, это исследование имеет последствия для политики. Внедрение такой пороговой оценки риска для запуска повторной биопсии могло бы сократить количество повторных биопсий в Великобритании до 4100 в год, что эквивалентно экономии 1,25 миллиона евро, предотвращению 40 госпитализаций, угрожающих жизни, по поводу сепсиса мочевыводящих путей и 200 случаев госпитализации. меньше инфекций мочевыводящих путей.что эквивалентно экономии 1,25 миллиона евро, предотвращению 40 опасных для жизни госпитализаций по поводу мочевого сепсиса и сокращению на 200 инфекций мочевыводящих путей.что эквивалентно экономии 1,25 миллиона евро, предотвращению 40 опасных для жизни госпитализаций по поводу мочевого сепсиса и сокращению на 200 инфекций мочевыводящих путей.

Сильные стороны исследования

Инструмент прогнозирования был разработан на основе данных одной выборки населения и был протестирован на независимой выборке. Применение оценок риска к независимой выборке с хорошими и сопоставимыми характеристиками подтверждает обоснованность разработанной модели оценки риска. Был разработан веб-инструмент, который доступен, прост в использовании и основан на параметрах, доступных врачу во время амбулаторной консультации. Это облегчает обсуждение оценок риска в режиме реального времени с пациентом и дальнейшее планирование лечения на основе информации (рис. 3).