| | 08.09.2021

См. Соответствующий информационный бюллетень для пациентов по синдрому Дауна, написанный автором этой статьи.

  • Абстрактный

Разделы статьи

  • Абстрактный

Синдром Дауна (трисомия 21) - наиболее часто встречающаяся генетическая причина умственной отсталости. Риск трисомии 21 напрямую зависит от возраста матери. Все формы пренатального тестирования на синдром Дауна должны быть добровольными. При представлении пациентам вариантов пренатального скрининга и диагностического тестирования следует использовать недирективный подход. Пациентам, которым на дату родов будет 35 лет и старше, следует предложить забор ворсин хориона или амниоцентез во втором триместре. Женщинам моложе 35 лет следует предложить скрининг материнской сыворотки на сроке от 16 до 18 недель беременности. Маркерами материнской сыворотки, используемыми для скрининга трисомии 21, являются альфа-фетопротеин, неконъюгированный эстриол и хорионический гонадотропин человека. Использование ультразвука для оценки гестационного возраста повышает чувствительность и специфичность скрининга материнской сыворотки.

Синдром Дауна представляет собой вариабельную комбинацию врожденных пороков развития, вызванных трисомией 21. Это наиболее часто признаваемая генетическая причина умственной отсталости с предполагаемой распространенностью 9,2 случая на 10 000 живорождений в Соединенных Штатах.1, 2 Из-за связанной с этим заболеваемости при синдроме Дауна скрининг и диагностическое тестирование этого состояния предлагаются в качестве дополнительных компонентов дородовой помощи. Пренатальная диагностика трисомии 21 позволяет родителям сделать выбор: продолжить или прервать пораженную беременность.

Этиология и клинические проявления

  • Абстрактный

Синдром Дауна обычно выявляют вскоре после рождения по характерному паттерну дисморфических признаков (таблица 1) .3, 4 Диагноз подтверждается анализом кариотипа. Трисомия 21 присутствует у 95 процентов людей с синдромом Дауна. Мозаицизм, смесь нормальных диплоидных клеток и клеток трисомии 21, встречается в 2 процентах случаев. Остальные 3 процента имеют Робертсоновскую транслокацию, при которой вся или часть дополнительной 21 хромосомы сливается с другой хромосомой. Большинство транслокаций хромосомы-21 носят спорадический характер. Однако некоторые из них унаследованы от родителя, который несет транслокацию, уравновешенную делецией хромосомы.1, 3, 4

Частота дисморфических признаков у новорожденных с трисомией 21

Плоский профиль лица

Плохой рефлекс Моро

Гипергибкость крупных суставов

Дряблая кожа на задней части шеи

Наклонные глазные щели

Дисморфический таз на рентгенограммах

Маленькие круглые уши

Гипоплазия мизинца, средней фаланги

Единственная ладонная складка

Информация из справочников 3 и 4.

Частота дисморфических признаков у новорожденных с трисомией 21

Плоский профиль лица

Плохой рефлекс Моро

Гипергибкость крупных суставов

Дряблая кожа на задней части шеи

Наклонные глазные щели

Дисморфический таз на рентгенограммах

Маленькие круглые уши

Гипоплазия мизинца, средней фаланги

Единственная ладонная складка

Информация из справочников 3 и 4.

Молекулярно-генетические исследования показывают, что 95 процентов случаев трисомии 21 является результатом нерасхождения во время мейотического деления первичного ооцита. Точный механизм этой мейотической ошибки остается неизвестным. Большинство беременностей с трисомией 21 оказываются нежизнеспособными. Только четверть плодов с трисомией 21 доживает до срока.

Люди с синдромом Дауна обычно имеют умственную отсталость от легкой до умеренной. У некоторых может быть серьезная умственная отсталость. Дети школьного возраста с синдромом Дауна часто испытывают трудности с речью, общением и навыками решения проблем. Взрослые с синдромом Дауна часто имеют раннюю стадию болезни Альцгеймера, что еще больше ухудшает когнитивные функции.

Ряд врожденных пороков развития и приобретенных заболеваний чаще встречается у лиц с синдромом Дауна (Таблица 2) .1, 3–6 Врожденные пороки сердца и пневмония являются ведущими причинами смертности, особенно в раннем детстве.

Частота некоторых сопутствующих медицинских осложнений у людей с синдромом Дауна

Ранняя болезнь Альцгеймера

Поражает 75% к 60 годам

Врожденные пороки сердца (дефект атриовентрикулярного канала, дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки, открытый артериальный проток, тетралогия Фалло)

Потеря слуха (связанная с выпотным средним или нейросенсорным отитом)

Офтальмологические нарушения (врожденная катаракта, глаукома, косоглазие)

Пороки развития желудочно-кишечного тракта (атрезия двенадцатиперстной кишки, болезнь Гиршпрунга)

Атлантоаксиальный подвывих с компрессией спинного мозга

Повышенная восприимчивость к инфекциям (пневмония, средний отит, синусит, фарингит, пародонтоз)

>99% у мужчин; ановуляция у 30% женщин

Информация из справочников 1 и 3–6.

Частота некоторых сопутствующих медицинских осложнений у людей с синдромом Дауна

Ранняя болезнь Альцгеймера

Поражает 75% к 60 годам

Врожденные пороки сердца (дефект атриовентрикулярного канала, дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки, открытый артериальный проток, тетралогия Фалло)

Потеря слуха (связанная с выпотным средним или нейросенсорным отитом)

Офтальмологические нарушения (врожденная катаракта, глаукома, косоглазие)

Пороки развития желудочно-кишечного тракта (атрезия двенадцатиперстной кишки, болезнь Гиршпрунга)

Атлантоаксиальный подвывих с компрессией спинного мозга

Повышенная восприимчивость к инфекциям (пневмония, средний отит, синусит, фарингит, пародонтоз)

>99% у мужчин; ановуляция у 30% женщин

Информация из справочников 1 и 3–6.

Оценка пренатального риска

  • Абстрактный

ПОВЫШЕННЫЙ МАТЕРИНСКИЙ ВОЗРАСТ

Частота трисомий плода напрямую связана с возрастом матери.7 Риск рождения ребенка с синдромом Дауна увеличивается постепенно, линейно примерно до 30 лет, а затем возрастает экспоненциально (рис. 1) .8 Риск рождения ребенка с синдромом Дауна увеличивается. Синдром Дауна составляет 1/1300 для 25-летней женщины; в 35 лет риск увеличивается до 1/365. В 45 лет риск рождения ребенка с синдромом Дауна увеличивается до 1/30. (По традиции под возрастом матери понимается возраст на предполагаемую или фактическую дату родов.)

Расчетный риск синдрома Дауна в зависимости от возраста матери. Данные из справочника 8.

Расчетный риск синдрома Дауна в зависимости от возраста матери. Данные из справочника 8.

Исторически возраст матери можно рассматривать как первый «скрининговый тест» на хромосомные аномалии плода. В конце 1970-х годов около 5 процентов беременностей в США приходилось на женщин в возрасте 35 лет и старше.9 В возрасте 35 лет распространенность трисомии 21 во втором триместре (1/270) приближается к предполагаемому риску потери плода из-за до амниоцентеза (1/200) 10. Таким образом, возраст 35 был выбран в качестве порогового значения для скрининга - порога риска, при котором предлагается диагностическое тестирование.

ОТБОР МАТЕРИНСКОЙ СЫВОРОТКИ

Если все беременные женщины 35 лет и старше выберут амниоцентез, будет обнаружено около 30 процентов беременностей с трисомией 21.11 Женщины моложе 35 лет рожают около 70 процентов младенцев с синдромом Дауна.12 Скрининг материнской сыворотки (множественный маркер) скрининг) может позволить выявить беременность с трисомией 21 у женщин в этой более молодой возрастной группе.

Альфа-фетопротеин (АФП), неконъюгированный эстриол и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) являются маркерами сыворотки, наиболее широко используемыми для скрининга синдрома Дауна.13 Эта комбинация известна как «тройной тест» или «тройной скрининг». AFP вырабатывается в желточном мешке и печени плода. Неконъюгированный эстриол и ХГЧ продуцируются плацентой. Уровни каждого из этих белков и стероидных гормонов в сыворотке крови матери зависят от гестационного возраста беременности. При трисомии 21 уровни АФП и неконъюгированного эстриола в сыворотке крови матери во втором триместре примерно на 25% ниже нормальных уровней, а уровень ХГЧ в сыворотке матери примерно в два раза выше нормального уровня ХГЧ (12).

Тройной тест обычно проводится на сроке от 15 до 18 недель беременности. Уровень каждого маркера сыворотки измеряется и сообщается как кратное медиане (МоМ) для женщин с беременностями того же гестационного возраста, что и у пациентки. Вероятность трисомии 21 рассчитывается на основе результатов каждого маркера сыворотки и возраста пациента. Клиницисту сообщается комплексная оценка риска трисомии 21. Стандартное ограничение риска используется для определения того, когда тест считается «положительным». Большинство лабораторий используют порог риска 1/270, который равен риску трисомии 21 во втором триместре у 35-летней женщины.13 Положительный результат теста является показанием для амниоцентеза (рис. 2).

Скрининг синдрома Дауна

Алгоритм скрининга синдрома Дауна с использованием результатов тройного теста и риска 1/270 или выше. (LMP = последний менструальный цикл)

Скрининг синдрома Дауна

Алгоритм скрининга синдрома Дауна с использованием результатов тройного теста и риска 1/270 или выше. (LMP = последний менструальный цикл)

Тройной тест может выявить 60 процентов беременностей с трисомией 21; уровень ложноположительных результатов составляет 5 процентов.11, 14 Вероятность трисомии 21 у плода у пациента с положительным результатом теста составляет около 2 процентов. Нормальный результат снижает вероятность трисомии 21, но не исключает ее. Эффективность тестирования можно немного улучшить, если учесть вес матери, этническую принадлежность и инсулинозависимый сахарный диабет.12 В 1995 году в Соединенных Штатах скрининг материнской сыворотки на синдром Дауна проводился в 60% беременностей.13

Для женщин 35 лет и старше скрининг материнской сыворотки может предоставить индивидуальную оценку вероятности трисомии плода 21.15 Однако тройной тест не может выявить от 10 до 15 процентов беременностей с трисомией 21 у женщин в этой старшей возрастной группе16. Стандарты практики США указывают на то, что для женщин 35 лет и старше скрининг материнской сыворотки не должен предлагаться в качестве эквивалентной альтернативы амниоцентезу или взятию проб ворсинок хориона.16-18 В рекомендациях, опубликованных Американской коллегией акушеров и гинекологов, говорится, что скрининг материнской сыворотки может быть предлагается «в качестве варианта для тех женщин, которые не согласны с риском амниоцентеза или биопсии ворсин хориона или которые хотят получить эту дополнительную информацию до принятия решения об амниоцентезе» 18.

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ОЦЕНКА

Оценка гестационного возраста с помощью ультразвукового исследования улучшает результаты тройного теста. В одном исследовании19 было обнаружено, что использование ультразвука повышает чувствительность тройного теста с 60 до 74 процентов и снижает исходную частоту ложноположительных результатов с 9 до 5 процентов. По возможности, в лабораторию следует предоставить ультразвуковую оценку гестационного возраста, а не дату родов, основанную на последней менструации пациентки. Бипариетальный диаметр обеспечивает наилучшую оценку гестационного возраста для этой цели. Не следует использовать длину бедренной кости и полученные на ее основе составные оценки, поскольку этот параметр недооценивает гестационный возраст плодов с трисомией 21,19.

Ультразвуковое исследование во втором триместре может быть полезным для прогнозирования вероятности трисомии 21 у беременных с повышенным риском.20, 21 Этот метод оценки может быть полезен, когда рассматривается амниоцентез у пациентки преклонного возраста матери или положительные результаты тройного теста . Наиболее частым признаком ультрасонографии, связанным с трисомией 21, является увеличение толщины воротниковой складки (затылочная прозрачность), что вызвано подкожным отеком у основания затылка (таблица 3) .20-22

Ультрасонографические данные, связанные с синдромом опускания плода

Ограничение внутриутробного развития

Легкая церебральная вентрикуломегалия

Кисты сосудистого сплетения

Увеличенная толщина воротной складки

Эхогенные внутрисердечные очаги

Врожденные пороки сердца

Повышенная эхогенность кишечника

Атрезия двенадцатиперстной кишки («знак двойного пузыря»)

Расширение почечной лоханки

Укороченная плечевая и бедренная кость

Увеличенный угол крыла подвздошной кости

Ингибирование (клинодактилия) и гипоплазия пятого пальца

Увеличенное пространство между первым и вторым пальцами ног

Пуповина с двумя сосудами

Информация из справочников 20, 21 и 22.

Ультрасонографические данные, связанные с синдромом опускания плода

Ограничение внутриутробного развития

Легкая церебральная вентрикуломегалия

Кисты сосудистого сплетения

Увеличенная толщина воротной складки

Эхогенные внутрисердечные очаги

Врожденные пороки сердца

Повышенная эхогенность кишечника

Атрезия двенадцатиперстной кишки («знак двойного пузыря»)

Расширение почечной лоханки

Укороченная плечевая и бедренная кость

Увеличенный угол крыла подвздошной кости

Ингибирование (клинодактилия) и гипоплазия пятого пальца

Увеличенное пространство между первым и вторым пальцами ног

Пуповина с двумя сосудами

Информация из справочников 20, 21 и 22.

ЭКРАН ПЕРВОГО ТРИМЕСТЕРА

Ультразвуковое измерение затылочной прозрачности было изучено отдельно и в сочетании с новыми биохимическими маркерами в качестве потенциально полезного скринингового теста в первом триместре на наличие трисомии 21. По оценкам, скрининг в первом триместре с помощью возраста матери и измерения затылочной прозрачности может обеспечить трисомию. 21 уровень выявления 63%, с 5% ложноположительных результатов.23 Сочетание этой процедуры с измерением субъединицы бета-ХГЧ в сыворотке крови матери и белка А, связанного с беременностью (PAP A), может повысить уровень обнаружения до 80% при такой же уровень ложноположительных результатов.23 Продолжаются дальнейшие исследования клинической применимости и надежности скрининга в первом триместре.

РИСК ВОЗДЕЙСТВИЯ И СЕМЬЯ

Если у пациентки в прошлом была беременность с трисомией 21, риск рецидива при последующей беременности увеличивается примерно на 1 процент по сравнению с исходным риском, определяемым возрастом матери. Диагностика транслокации хромосомы-21 у плода или новорожденного является показанием для анализа кариотипа обоих родителей. Если у обоих родителей нормальный кариотип, риск рецидива составляет от 2 до 3 процентов. Если один из родителей несет сбалансированную транслокацию, риск рецидива зависит от пола родителя-носителя и конкретных хромосом, которые сливаются.

Значимость семейного анамнеза синдрома Дауна зависит от кариотипа пораженного человека (пробанда). Если у пробанда есть трисомия 21, вероятность беременности с трисомией 21 минимально увеличивается для других членов семьи, кроме родителей. Если у пробанда имеется транслокация хромосомы-21 или кариотип неизвестен, членам семьи следует предложить генетическое консультирование и анализ кариотипа.

Пренатальная диагностика

  • Абстрактный

Окончательная пренатальная диагностика трисомии 21 требует цитогенетического анализа клеток, полученных с помощью одной из трех инвазивных процедур (таблица 4) .10 Амниоцентез во втором триместре используется наиболее широко, и безопасность этого метода продолжает улучшаться по мере достижения технического прогресса. 24 Взятие пробы ворсинок хориона дает возможность для диагностики в первом триместре, когда плановое прерывание беременности сопряжено с наименьшим риском материнской заболеваемости по сравнению с риском во втором и третьем триместрах. Ранний амниоцентез предлагает аналогичное преимущество, но частота гибели плода, связанная с этой техникой, выше, чем при взятии проб ворсинок хориона.

На анализ кариотипа обычно требуется от семи до 10 дней. Недавно разработанный анализ, использующий флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH), может позволить быструю диагностику трисомии 21 после амниоцентеза.25

Процедуры пренатальной генетической диагностики

Биопсия хориона

По материалам Kuller JA, Laifer SA. Современные подходы к пренатальной диагностике. Am Fam Physician 1995; 52: 2277–83.

Процедуры пренатальной генетической диагностики

Биопсия хориона

По материалам Kuller JA, Laifer SA. Современные подходы к пренатальной диагностике. Am Fam Physician 1995; 52: 2277–83.

Аспекты консультирования

  • Абстрактный

Оценка риска синдрома Дауна начинается с первого дородового визита. Все формы пренатального тестирования на синдром Дауна должны быть добровольными. При обсуждении методов пренатального скрининга и диагностического тестирования следует использовать недирективный подход26. Информированное согласие на тестирование должно быть задокументировано в карте пациента.

Консультации с медицинским генетиком или генетическим консультантом следует искать, если предыдущая беременность была осложнена хромосомной аномалией или если известно, что у одного из родителей имеется сбалансированная транслокация.

Женщинам, которым на дату родов будет 35 лет и старше, следует предложить забор ворсин хориона или амниоцентез во втором триместре. Этим пациентам может быть предложен скрининг материнской сыворотки и ультразвуковое исследование, прежде чем они примут решение об амниоцентезе, при условии, что они проинформированы об ограниченной чувствительности неинвазивного тестирования18.

Женщинам моложе 35 лет следует предложить скрининг материнской сыворотки на сроке беременности от 15 до 18 недель. Их следует проинформировать о несовершенной чувствительности скрининга материнской сыворотки и о возможности того, что ложноположительный результат может привести к инвазивному анализу. О результатах анализов следует незамедлительно сообщать пациенту. Пациенты, которые получают новости о ненормальных результатах, часто испытывают сильное беспокойство27. Эти пациенты могут быть уверены в том, что вероятность синдрома Дауна мала даже после положительного тройного теста28. Следует предложить УЗИ и амниоцентез. Следует обсудить риск потери плода в результате амниоцентеза.

Если диагностическое тестирование выявляет трисомию 21 плода, родителям должна быть предоставлена ​​актуальная и точная информация о синдроме Дауна и помощь в выборе курса действий. Их варианты включают продолжение беременности и воспитание ребенка, продолжение беременности и поиск усыновления для ребенка или прерывание беременности. Консультации с генетическим консультантом, медицинским генетиком или педиатром по развитию могут быть полезны для решения проблем родителей и облегчения их процесса принятия решений.29

Родителям, решившим продолжить беременность, следует сообщить, что существует повышенный риск гибели плода при беременности с трисомией 21. Эхокардиограмма плода должна быть выполнена на 20 неделе беременности для выявления серьезных пороков сердца. Ультразвуковое обследование следует проводить на сроке от 28 до 32 недель гестации для контроля роста и выявления атрезии двенадцатиперстной кишки.29 Родителям следует направлять в группы поддержки и организации, которые защищают интересы людей с синдромом Дауна и членов их семей5. следует поощрять, признавая, что улучшение медицинского обслуживания, раннего вмешательства, специального образования и профессионального консультирования позволило людям с синдромом Дауна жить более нормальной жизнью.29

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ И ВРАЧЕЙ

В дополнение к информационному бюллетеню для пациентов, который сопровождает эту статью, Национальный институт детского здоровья и развития человека выпустил более подробную брошюру «Факты о синдроме Дауна» (публикация NIH № 97–3402). Эта брошюра доступна на английском и испанском языках в Информационном центре NICHD, PO Box 3006, Rockville, MD 20847; телефон: 800-370-2943. Кроме того, веб-сайт генетического консультирования и первичной медицинской помощи (http://stork.cellb.bcm.tmc.edu/

genetics /) содержит ссылки на источники дополнительной информации о синдроме Дауна и тематические руководства по генетике и генетическому консультированию.