| | 08.09.2021

Большинство случаев гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) связано с циррозом печени, связанным с инфекцией, вызванной хроническим вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV). Изменения во временных тенденциях ГЦК и большинство вариаций его возрастных, половых и расовых особенностей в разных регионах, вероятно, связаны с различиями в вирусах гепатита, которые наиболее распространены в популяции, сроками их распространения, и возраст людей, инфицированных вирусами. Факторы окружающей среды, генетические факторы хозяина и вирусные факторы могут влиять на риск ГЦК у людей с инфекцией ВГВ или ВГС. В этом обзоре обобщены факторы риска ГЦК среди лиц, инфицированных ВГВ или ВГС, на основе результатов эпидемиологических исследований и метаанализов, а также детерминанты исхода заболевания у пациентов и бремени ГЦК в мире и в США.

Вступление

По данным Международного агентства по изучению рака, рак печени занимает пятое место среди наиболее распространенных онкологических заболеваний у мужчин во всем мире (523000 случаев в год, 7,9% всех случаев рака) и седьмое место у женщин (226000 случаев в год, 6,5% всех случаев рака). . Рак печени имеет высокую смертность; географическое распределение смертности аналогично распределению заболеваемости. Большая часть бремени рака печени приходится на развивающиеся страны, где происходит почти 85% случаев. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) - наиболее распространенная форма рака печени; большинство случаев ГЦК (примерно 80%) связаны с инфекциями, вызванными хроническим вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV). Различия в показателях заболеваемости ГЦК в зависимости от возраста, пола и расы в разных географических регионах, вероятно, связаны с различиями в распространенности вирусов гепатита в популяциях,а также время распространения вирусной инфекции и возраст людей на момент заражения.

Глобальная эпидемиология ГЦК

Большинство случаев ГЦК (>80%) происходит в странах Африки к югу от Сахары и в Восточной Азии, с типичными показателями заболеваемости>20 на 100 000 человек. Страны южной Европы (такие как Испания, Италия и Греция), как правило, имеют средний уровень заболеваемости (от 10,0 до 20,0 на 100 000 человек), тогда как в Северной Америке, Южной Америке, Северной Европе и Океании заболеваемость ГЦК низкая (

Стандартизированные по возрасту коэффициенты заболеваемости раком печени на 100 000 человеко-лет, показанные для разных регионов мира, а также для мужчин и женщин (GLOBOCAN 2002).

ГЦК редко наблюдается в течение первых 4 десятилетий жизни, за исключением популяций, в которых инфекция ВГВ носит гиперэндемический характер. Средний возраст диагноза ГЦК составлял 55–59 лет в Китае и 63–65 лет в Европе и Северной Америке. В группах низкого риска самая высокая заболеваемость ГЦК наблюдается среди лиц 75 лет и старше. Однако в Цидуне, Китай, где бремя ГЦК является одним из самых высоких в мире, возрастные показатели заболеваемости среди мужчин возрастают до 45 лет, а затем достигают плато; среди женщин заболеваемость увеличивается до 60 лет, а затем наблюдается плато. ГЦК преобладает среди мужчин, с самым высоким соотношением мужчин и женщин в регионах с высокой заболеваемостью (рис. 1).

Роль HBV и HCV в ГЦК

ВГВ и ВГС способствуют развитию цирроза печени, который обнаруживается у 80–90% пациентов с ГЦК. Пятилетний кумулятивный риск развития ГЦК для пациентов с циррозом печени колеблется от 5% до 30%, в зависимости от этиологии (самый высокий у людей с инфекцией ВГС), региона или этнической принадлежности (самый высокий у азиатов) и стадии цирроза. (он наиболее высок у лиц с декомпенсированным заболеванием) 1.

Примерно 5% населения мира (350–400 миллионов человек) хронически инфицированы ВГВ; 75% инфицированных - выходцы из Азии 2, с меньшей распространенностью (0,3–1,5%) в западных странах. Существует высокая экологическая корреляция между областями распространения ВГВ и заболеваемостью и смертностью от ГЦК во всем мире (рис. 2). Хроническая инфекция HBV составляет примерно 50% от общего числа случаев и практически всех случаев ГЦК у детей; это доминирующий фактор риска в большинстве регионов Азии и Африки к югу от Сахары, где наблюдается высокая заболеваемость ГЦК, за исключением Японии, где основным фактором риска ГЦК является хроническая инфекция ВГС. Распространенность поверхностного антигена HB (HBsAg) среди лиц с ГЦК широко варьируется: 3% в Швеции, 10% в США, 10-15% в Японии, 19% в Италии, 55% в Греции и 70% в Южная Корея.

Распространенность носителя HBsAg и хронический статус ВГС в разных географических регионах (Custer et al., 2004)

Меланезия (включая острова Амфлетт, архипелаг Бисмарка, острова Антрекасто, Фиджи, архипелаг Луизиады, острова Малуку, Новая Каледония, Новая Гвинея, остров Норфолк, острова Раджа Ампат, острова Ротума-Шутен, острова Санта-Крус и Соломоновы острова) Микронезия (Банаба) , Острова Гилберта, Марианские острова, Маршалловы острова, Каролинские острова, Науру и остров Уэйк)

Глобальная распространенность ВГС оценивается в 2% (примерно 180 миллионов человек во всем мире) и значительно варьируется в зависимости от региона (Рисунок 2). Филогенетические исследования разнообразия ВГС описали хронологию распространения эпидемий ВГС в Японии, Европе и США; Эти данные объясняют географические различия в сроках возникновения бремени ГЦК, связанного с ВГС 3. Основываясь на этих исследованиях, ВГС начал инфицировать большое количество молодых людей в Японии в 1920-х годах, в южной Европе в 1940-х годах и в Северной Америке в 1960-х и 1970-х годах [ссылка 4]. Эпидемия ВГС в США возникла из-за зараженных игл и / или употребления инъекционных наркотиков. Вирус распространился в национальные запасы крови и циркулировал до конца 1980-х годов; После этого количество новых инфекций значительно снизилось.Несмотря на то, что распространенность ВГС схожа среди населения в целом в Японии, южной Европе и Северной Америке, маркеры инфекции ВГС наиболее высоки среди лиц с ГЦК в Японии (80–90%), за которой следует Италия (44–66%). ), а затем США (30% –50%) 5. Заболеваемость ГЦК в Японии почти в 3 раза выше, чем в Италии, и почти в 6 раз выше, чем в США. Таким образом, бремя ГЦК в США может со временем сравняться с бременем Японии.Таким образом, бремя ГЦК в США может со временем сравняться с бременем Японии.Таким образом, бремя ГЦК в США может со временем сравняться с бременем Японии.

Возрастное распределение ГЦК в разных регионах частично определяется типом вируса и сроками заражения. В регионах с высокой заболеваемостью ГЦК в Азии инфекция ВГВ в основном передается от матери к ребенку, тогда как передача среди братьев и сестер молодого возраста более распространена в Африке. Следовательно, у людей в этих регионах ГЦК развивается в более раннем возрасте, чем в районах с низкой заболеваемостью, где основные факторы риска инфекции ВГС встречаются в более позднем возрасте. Различия в возрастной распространенности ГЦК могут повлиять на применимость и результаты таких методов лечения, как трансплантация печени. Высокое соотношение мужчин и женщин среди мужчин и женщин может отчасти быть результатом более высокой распространенности инфекций HBV и HCV среди мужчин, чем среди женщин.

По оценкам,>90% стран регулярно вакцинируют новорожденных против ВГВ, и примерно 70% в настоящее время проводят вакцинацию 3 дозами. В 1984 году Тайвань стал первой страной, которая вакцинировала новорожденных против ВГВ и ввела иммуноглобулин НВ (Ig) младенцам с высоким риском (HBsAg-позитивным) и матерям с е-антигеном НВ (HBeAg). С тех пор количество носителей ВГВ среди юношеского населения значительно сократилось, а заболеваемость ГЦК среди детей 6–14 лет снизилась на 65–75% 6. Однако, согласно прогнозам, заболеваемость ГЦК, связанная с ВГВ, увеличится в течение нескольких десятилетий из-за высокой распространенности хронической инфекции ВГВ и продолжительного латентного периода до развития ГЦК.

Риск ГЦК из-за инфекции ВГВ

Проспективные когортные исследования показали 5-100-кратное увеличение риска развития ГЦК у лиц, хронически инфицированных HBV. Мета-анализ случай-контроль и кросс-секционные исследования показали, что относительный риск ГЦК в течение жизни составляет 15–20 для HBsAg-положительных лиц по сравнению с HBsAg-отрицательными людьми. В систематическом обзоре лонгитюдных (когортных) исследований, опубликованных до июня 2007 г. Фаттовичем и соавторами, уровень заболеваемости ГЦК у субъектов с хронической инфекцией ВГВ в странах Восточной Азии составлял 0,2 на 100 человеко-лет у неактивных носителей (HBsAg- положительный, но с нормальным уровнем аланинаминотрансферазы, АЛТ), 0,6 человеко-лет для пациентов с хронической инфекцией HBV без цирроза и 3,7 человеко-лет для пациентов с компенсированным циррозом 7.В Европе или Северной Америке было проведено несколько адекватных исследований для определения частоты ГЦК у HBsAg-позитивных людей - большинство исследований включало лишь небольшое количество HBsAg-позитивных пациентов. Тем не менее, общий уровень заболеваемости ГЦК составил 0,02 на 100 человеко-лет у неактивных носителей, 0,3 у субъектов с хроническим ВГВ без цирроза и 2,2 у субъектов с компенсированным циррозом.

У большинства HBV-инфицированных людей, у которых развивается ГЦК, цирроз печени является вторичным по отношению к хроническому некровоспалению. ВГВ может вызывать ГЦК в отсутствие цирроза, хотя большинство случаев ГЦК, связанного с ВГВ (70–90%), встречается у пациентов с циррозом 8. Факторы, которые, как сообщалось, повышают риск ГЦК среди носителей ВГВ, являются демографическими (мужской пол, пожилой возраст, азиатское или африканское происхождение, семейный анамнез ГЦК), вирусными (более высокие уровни репликации ВГВ; генотип ВГВ; более длительная продолжительность инфекции; сопутствующие заболевания). инфекция HCV, ВИЧ или HDV), клиническая (цирроз) и окружающая среда (воздействие афлатоксина, чрезмерное употребление алкоголя или табака).

Передача и репликация HBV

Во многих регионах высокого риска, особенно в Азии, ВГВ передается от матери новорожденному (вертикальная передача); у 90% инфицированных детей развиваются хронические инфекции. Эта картина отличается в регионах с низкой заболеваемостью ГЦК - инфекция ВГВ обычно передается в зрелом возрасте половым и парентеральным путем (горизонтальная передача). Более 90% этих случаев острой инфекции HBV разрешаются спонтанно. Более высокая частота и более длительный период хронической инфекции HBV способствуют большему риску ГЦК в регионах, где инфекция HBV распространена.

Риск ГЦК увеличивается у пациентов с более высокими уровнями репликации HBV, что определяется тестами на HBeAg и уровни ДНК HBV. В одном большом исследовании оценивалось влияние репликации HBV на риск ГЦК среди 11 893 тайваньских мужчин, за которыми наблюдали в среднем 8,5 лет. Уровень заболеваемости ГЦК составлял 1169 на 100000 человеко-лет среди HBsAg-положительных и HBeAg-положительных мужчин, 324 на 100000 человеко-лет для тех, кто был только HBsAg-положительным, и 39 на 100000 человеко-лет для тех, кто был HBsAg-отрицательный. Точно так же относительный риск ГЦК среди HBsAg-позитивных и HBeAg-позитивных мужчин увеличился в 60 раз. и в 10 раз среди тех, кто был только HBsAg-положительным 9. Тайваньское проспективное исследование на уровне местного сообщества, Оценка риска повышения вирусной нагрузки и ассоциированного заболевания печени / рака – вируса гепатита B (REVEAL-HBV),сообщили, что в когорте из 3653 HBsAg-положительных участников частота цирроза и ГЦК увеличивалась пропорционально уровню ДНК HBV в сыворотке с

Связь между исходным уровнем ДНК HBV и будущей заболеваемостью ГЦК. Кумулятивная частота ГЦК также была рассчитана для подгруппы из 2925 тайваньских участников исследования REVEAL-HBV, которые были HBeAg-отрицательными, имели нормальный уровень АЛТ и не имели цирроза на момент начала исследования. (изменено из Chen CJ et al. JAMA. 2006; 295: 65–73)

На уровни репликации вируса также влияет противовирусное лечение. Имеются умеренно убедительные доказательства того, что эффективная противовирусная терапия, подавляющая инфекцию HBV у HBsAg-позитивных пациентов, существенно снижает, но не устраняет полностью риск ГЦК. В крупном азиатском исследовании пациентам с хроническим HBV и циррозом или развитым фиброзом давали 100 мг ламивудина или плацебо в день в течение 5 лет. ГЦК развился у меньшего процента пациентов, получавших ламивудин (3,9%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (7,4%), у которых в основном был достигнут сниженный уровень ДНК HBV 12. Доказательства более низкого качества, полученные в результате нерандомизированных испытаний и обсервационных исследований, указывают на то, что терапия интерфероном или ламивудином снижает риск ГЦК 13.

Генотипы HBV

Было идентифицировано несколько генотипов HBV (A – H) на основе различий в 8% или более в их полногеномных последовательностях. Генотипы HBV имеют четкое географическое и этническое распределение: генотипы A и D преобладают в Африке, Европе и Индии; генотипы B и C преобладают в Азии; генотип E преобладает в Западной Африке; а генотип F преобладает в Центральной и Южной Америке. В США генотипы ВГВ A и D чаще встречаются у чернокожих и белых людей, тогда как генотипы ВГВ B и C чаще встречаются у лиц азиатского происхождения.

Генотипы HBV, по-видимому, влияют на клинические исходы. В исследованиях, проведенных в Азии, была выявлена ​​большая связь между инфекцией генотипа C и тяжелым заболеванием печени, циррозом и ГЦК, чем между генотипом B; в Западной Европе и Северной Америке люди с генотипом D имели более высокую частоту тяжелого заболевания печени или HCC, чем люди с генотипом A. Однако некоторые данные связывают генотип B HBV с развитием HCC у молодых носителей без цирроза. Исследование, проведенное на Тайване, показало, что генотип B значительно чаще встречается у пациентов с ГЦК в возрасте до 50 лет, чем у носителей того же возраста с неактивными инфекциями (80% против 52%) 14. У большинства этих участников не было цирроза печени. Тайваньец,15-летнее исследование 460 носителей HBV показало, что генотип B был наиболее частым генотипом среди 26 детей с HBV-связанным HCC (обнаружен у 74%) 15. Мутации в области генома HBV, кодирующей базальный сердцевинный промотор, например T1762 и A176416, были связаны с повышенной частотой возникновения ГЦК, тогда как мутации в области предсердия (G1896A) были связаны со снижением частоты возникновения ГЦК 17.

Афлатоксин B 1 (AFB 1 )

AFB 1 - это микотоксин, продуцируемый грибами вида Aspergillus ( A. flavus и A. parasiticus ), который легко растет на таких пищевых продуктах, как кукуруза и арахис, хранящихся в теплых влажных условиях. У животных AFB 1 является мощным гепатоканцерогеном, что побудило Международное агентство по изучению рака классифицировать его как канцероген 18.

При попадании в организм AFB 1 метаболизируется до активного промежуточного соединения, AFB 1- экзо - 8,9 -эпоксида, который может связываться с ДНК и повреждать ее. AFB 1 вызывает мутацию серина 249 в супрессоре опухолей p53 19, который был обнаружен в 30% -60% образцов опухолей HCC, собранных у людей в эндемичных по афлатоксину областях, большинство из которых были инфицированы HBV 20,21. Были разработаны анализы для измерения метаболитов афлатоксина в моче и аддуктов AFB 1 с альбумином в сыворотке, а также для выявления специфических мутаций афлатоксин-ассоциированной ДНК в тканях.

Районы, в которых воздействие AFB 1 представляет собой экологическую проблему, также имеют высокую распространенность хронической инфекции HBV. Хотя AFB 1 может способствовать гепатоканцерогенезу с помощью других механизмов, его роль в патогенезе HCC в первую очередь опосредована его влиянием на хроническую инфекцию HBV. Например, проспективные исследования в Шанхае, Китай, показали, что экскреция метаболитов афлатоксина с мочой увеличивает риск ГЦК до 4 раз, а инфекция HBV увеличивает риск в 7 раз. Однако у людей, которые выделяли метаболиты AFB 1 и были носителями HBV, риск ГЦК увеличивался в 60 раз. Важно отметить, что профилактика ГЦК, связанной с ВГВ, снизит влияние афлатоксина на риск ГЦК.

Оккультная инфекция HBV

Исследования с использованием чувствительных анализов амплификации показали, что ДНК HBV сохраняется в сыворотке или печени как скрытая инфекция HBV у лиц, у которых наблюдается серологическое выздоровление от транзиторной инфекции HBV (которые являются HBsAg-отрицательными). Во многих случаях скрытый гепатит B связан с антителами к коровому антигену гепатита B (анти-HBc) и / или анти-HBs. Систематический обзор выявил 16 исследований связи между риском скрытого HBV и HCC; 6 из этих исследований не обнаружили значимой связи. Ни одно из исследований, включенных в этот обзор, не было популяционным - в большинстве было небольшое количество случаев или контролей, 11 были из Азии (только 1 было проведено в США), и они имели различные и незначительные поправки на искажающие факторы.Объединенную скорректированную оценку можно было рассчитать только для 4 продольных исследований (3 из Японии), которые показали умеренную связь между скрытой инфекцией HBV и ГЦК (относительный риск 2,83) 23. Недавнее небольшое исследование случай-контроль, проведенное в Гонконге, показало высокую распространенность скрытого HBV у пациентов с криптогенным ГЦК [ССЫЛКА: Wong DK, Huang FY, Lai CL, Poon RT, Seto WK, Fung J, Hung IF, Yuen MF. Скрытая инфекция гепатита B и репликативная активность HBV у пациентов с криптогенной причиной гепатоцеллюлярной карциномы. Гепатология. 2 сентября 2011 г.; 54 (3): 829–36. DOI: 10.1002 / hep.24551. Epub 2011, 21 июля. PubMed PMID: 21809355.] Однако нет убедительных доказательств того, что скрытый ВГВ является независимым фактором риска ГЦК или кофактором ВГС-инфекции в большинстве регионов мира.Недавнее небольшое исследование случай-контроль, проведенное в Гонконге, показало высокую распространенность скрытого HBV у пациентов с криптогенным ГЦК [ССЫЛКА: Wong DK, Huang FY, Lai CL, Poon RT, Seto WK, Fung J, Hung IF, Yuen MF. Скрытая инфекция гепатита B и репликативная активность HBV у пациентов с криптогенной причиной гепатоцеллюлярной карциномы. Гепатология. 2 сентября 2011 г.; 54 (3): 829–36. DOI: 10.1002 / hep.24551. Epub 2011, 21 июля. PubMed PMID: 21809355.] Однако нет убедительных доказательств того, что скрытый ВГВ является независимым фактором риска ГЦК или кофактором инфекции ВГС в большинстве регионов мира.Недавнее небольшое исследование случай-контроль, проведенное в Гонконге, показало высокую распространенность скрытого HBV у пациентов с криптогенным ГЦК [ССЫЛКА: Wong DK, Huang FY, Lai CL, Poon RT, Seto WK, Fung J, Hung IF, Yuen MF. Скрытая инфекция гепатита B и репликативная активность HBV у пациентов с криптогенной причиной гепатоцеллюлярной карциномы. Гепатология. 2 сентября 2011 г.; 54 (3): 829–36. DOI: 10.1002 / hep.24551. Epub 2011, 21 июля. PubMed PMID: 21809355.] Однако нет убедительных доказательств того, что скрытый ВГВ является независимым фактором риска ГЦК или кофактором инфекции ВГС в большинстве регионов мира.Скрытая инфекция гепатита B и репликативная активность HBV у пациентов с криптогенной причиной гепатоцеллюлярной карциномы. Гепатология. 2 сентября 2011 г.; 54 (3): 829–36. DOI: 10.1002 / hep.24551. Epub 2011, 21 июля. PubMed PMID: 21809355.] Однако нет убедительных доказательств того, что скрытый ВГВ является независимым фактором риска ГЦК или кофактором инфекции ВГС в большинстве регионов мира.Скрытая инфекция гепатита B и репликативная активность HBV у пациентов с криптогенной причиной гепатоцеллюлярной карциномы. Гепатология. 2 сентября 2011 г.; 54 (3): 829–36. DOI: 10.1002 / hep.24551. Epub 2011, 21 июля. PubMed PMID: 21809355.] Однако нет убедительных доказательств того, что скрытый ВГВ является независимым фактором риска ГЦК или кофактором инфекции ВГС в большинстве регионов мира.

Риск ГЦК из-за инфекции ВГС

Существует множество доказательств того, что инфекция ВГС может вызывать ГЦК. Проспективные исследования показали значительное увеличение заболеваемости ГЦК среди когорт, инфицированных ВГС, по сравнению с когортами, не инфицированными ВГС 24. Частота ГЦК среди лиц, инфицированных ВГС, колеблется от 1% до 3% в течение 30 лет. Точно так же инфекция HCV связана с 15-20-кратным увеличением риска HCC по сравнению с HCV-отрицательными субъектами в поперечных исследованиях и исследованиях случай-контроль.

ВГС увеличивает риск ГЦК, вызывая фиброз и, в конечном итоге, цирроз. Хотя сообщалось о ГЦК среди лиц без или с низким уровнем фиброза 25–27, риск ГЦК увеличивается со стадией фиброза; Большинство случаев ГЦК, связанного с ВГС, встречается у пациентов с выраженным фиброзом или циррозом, что делает его заболеванием, включенным в список для наблюдения за ГЦК в текущих рекомендациях. Как только установлен цирроз, связанный с ВГС, ГЦК развивается с ежегодной скоростью 1–4%; хотя в Японии зарегистрированы ставки до 8%. Частота цирроза (и, как следствие, ГЦК) через 25–30 лет после инфицирования ВГС колеблется от 15% до 35% 28 и является самой высокой среди реципиентов инфицированных ВГС продуктов крови и больных гемофилией и самой низкой среди женщин, получивших разовую дозу зараженного вируса. анти-D Ig.Риск ГЦК также может варьироваться в зависимости от количества вируса в зараженном продукте или повторного контакта. Другие факторы риска ГЦК включают пол человека, инфицированного ВГС, сопутствующие заболевания (сочетанная инфекция ВГВ или ВИЧ, диабет, ожирение, стеатоз), вирусный генотип (ВГС 1b), уровень потребления алкоголя и возраст. Среди пациентов с циррозом, связанным с ВГС, низкое количество тромбоцитов или повышенный уровень α-фетопротеина являются факторами риска ГЦК.

Вирусные факторы

Виремия ВГС любого уровня является сильным фактором риска ГЦК; и наоборот, лечение, которое устраняет вирус, снижает риск ГЦК. Данные рандомизированных контролируемых исследований и нескольких нерандомизированных исследований пациентов с ВГС-инфекцией с циррозом и без него указывают на снижение риска ГЦК на 57–75% у пациентов, получавших терапию на основе интерферона и достигших устойчивого вирусного ответа. Существует как минимум 6 генотипов HCV, которые различаются 30–35% нуклеотидов в полном геноме. Также есть несколько подтипов; Подтипы 1a и 1b HCV являются наиболее распространенными в США и Европе, тогда как в Японии 73% инфицированных HCV лиц являются носителями подтипа 1b. Сообщения о связи между генотипом ВГС и риском ГЦК противоречивы. Однако,метаанализ 21 исследования, в котором рассчитывались оценки риска с поправкой на возраст, показал, что пациенты, инфицированные генотипом 1b ВГС, имели почти в 2 раза больший риск развития ГЦК, чем пациенты с другими генотипами ВГС (объединенный относительный риск 1,78). Общая оценка риска оставалась значительной, но ниже в анализе, ограниченном 8 исследованиями, проведенными с участием пациентов с циррозом (1,60) 29. Нет убедительных доказательств того, что другие вирусные факторы, такие как нагрузка ВГС или квазивиды, влияют на риск прогрессирования цирроза или ГЦК. Исследование, проведенное на Тайване, показало корреляцию между уровнем РНК ВГС и риском ГЦК 30, но исследования из США и Европы не выявили этой связи.Общая оценка риска оставалась значительной, но ниже в анализе, ограниченном 8 исследованиями, проведенными с участием пациентов с циррозом (1,60) 29. Нет убедительных доказательств того, что другие вирусные факторы, такие как нагрузка ВГС или квазивиды, влияют на риск прогрессирования цирроза или ГЦК. Исследование, проведенное на Тайване, показало корреляцию между уровнем РНК ВГС и риском ГЦК 30, но исследования из США и Европы не выявили этой связи.Общая оценка риска оставалась значительной, но ниже в анализе, ограниченном 8 исследованиями, проведенными с участием пациентов с циррозом (1,60) 29. Нет убедительных доказательств того, что другие вирусные факторы, такие как нагрузка ВГС или квазивиды, влияют на риск прогрессирования цирроза или ГЦК. Исследование, проведенное на Тайване, показало корреляцию между уровнем РНК ВГС и риском ГЦК 30, но исследования из США и Европы не выявили этой связи.но исследования, проведенные в США и Европе, не выявили этой ассоциации.но исследования, проведенные в США и Европе, не выявили этой ассоциации.

Во многих исследованиях изучалось влияние ВИЧ-инфекции на прогрессирование заболевания печени, связанного с ВГС, измеряемое по фиброзу, циррозу, ГЦК, декомпенсированному заболеванию печени и смерти, связанной с печенью. В этих исследованиях в основном использовался ретроспективный когортный или кросс-секционный дизайн. Несмотря на ограничения этих исследований и некоторые противоречивые результаты, было очевидно, что люди, коинфицированные ВИЧ, быстрее прогрессируют до цирроза и декомпенсированного заболевания печени, особенно во время иммуносупрессии. Однако влияние антиретровирусной терапии на заболевание печени у пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ неясно. По крайней мере, 4 исследования, включенные в систематический обзор, не связывали антиретровирусную терапию с риском ГЦК, хотя сделать общие выводы сложно из-за небольшого числа случаев ГЦК в этих исследованиях.Антиретровирусная терапия может снизить риск ГЦК, учитывая связь между коинфекцией ВИЧ и ускоренным заболеванием печени 31.

Инфекция HBV сохраняется у 25% ВИЧ-инфицированных взрослых по сравнению с

Кофе

Популяционные исследования связывают высокие уровни потребления кофе (>2 чашек в день) со снижением сывороточных уровней АЛТ и γ-глутамилтрансферазы и снижением частоты хронических заболеваний печени. Потребление большого количества кофеина было связано с более легким фиброзом у пациентов с хронической инфекцией ВГС 32. Употребление кофе также было обратно пропорционально связано с прогрессированием заболевания печени среди участников исследования «Долгосрочное противовирусное лечение гепатита С против цирроза» (HALT-C), у которых был связанный с гепатитом С мостовой фиброз или цирроз, и у которых не было устойчивого вирусологического ответа на лечение. лечение пегинтерфероном и рибавирином 33. В исследовании HALT-C потребление кофеина из источников, отличных от кофе, или кофе без кофеина не было связано со снижением уровня ферментов печени или фиброзом.

Несколько исследований показали обратную связь между употреблением кофе и риском ГЦК. Один метаанализ исследований, опубликованных до 2007 г., включал 10 исследований (2260 случаев ГЦК; 6 исследований случай-контроль из Южной Европы и Японии и 4 когортных исследования из Японии). Учитывая географическое положение этих исследований, большинство пациентов с ГЦК, вероятно, были инфицированы ВГС или, возможно, ВГВ. Во всех исследованиях наблюдалась обратная связь между потреблением кофе и риском ГЦК, а в 6 исследованиях эта связь была статистически значимой. Суммарный относительный риск для любителей кофе по сравнению с теми, кто не пьет кофе, составил 0,54 по данным исследований случай-контроль и 0,64 по когортным исследованиям. Было подсчитано, что для увеличения на 1 чашку кофе в день суммарный коэффициент риска составил 0,77 по исследованиям случай-контроль и 0,75 по когортным исследованиям. 34,35.Механизмы, с помощью которых кофе снижает риск заболеваний печени, включая ГЦК, неясны, но могут включать снижение риска цирроза. Помимо кофеина, кофейные соединения, такие как кафестол и дитрепенс, похожи на ферменты, участвующие в детоксикации канцерогенов. Употребление кофе также может защитить от ГЦК за счет снижения уровня инсулина и, следовательно, риска диабета 2 типа 36 - фактора риска ожирения печени, цирроза и ГЦК.Употребление кофе также может защитить от ГЦК за счет снижения уровня инсулина и, следовательно, риска диабета 2 типа 36 - фактора риска ожирения печени, цирроза и ГЦК.Употребление кофе также может защитить от ГЦК за счет снижения уровня инсулина и, следовательно, риска диабета 2 типа 36 - фактора риска ожирения печени, цирроза и ГЦК.

Факторы риска ГЦК, общие для ВГВ и ВГС

Мужчины подвержены повышенному риску развития ГЦК отчасти из-за того, что они чаще болеют вирусным гепатитом и алкогольным циррозом печени. Однако их риск все еще увеличивается после поправки на эти искажающие факторы. Мужчины имеют повышенный риск цирроза печени и ГЦК от различных заболеваний, таких как инфекция HBV и HCV. Высокий уровень тестостерона в сыворотке был связан с риском ГЦК в рамках вложенных исследований случай-контроль носителей HBV на Тайване и в Шанхае 37. Мужчины-носители ВГВ обычно имеют более высокую вирусную нагрузку. Исследования HBV-инфекции на трансгенных мышах показали, что андрогенный путь может увеличивать транскрипцию генов HBV; андрогены связываются непосредственно с сайтами вирусного генома, и наоборот, HBV белок HBx может увеличивать транскрипцию андрогенных рецепторов 38,39.В других исследованиях сообщалось, что эстроген защищает от прогрессирования инфекции HBV. Было проведено меньше исследований роли тестостерона в заболеваниях печени, связанных с ВГС. В небольших исследованиях случай-контроль инфицированных ВГС были получены разные результаты относительно общего уровня тестостерона в сыворотке и степени фиброза печени, связанного с ВГС. Поперечное исследование связывало более высокие общие уровни тестостерона в сыворотке с риском прогрессирующего фиброза печени и воспалительной активности у ветеранов-мужчин с хроническими инфекциями ВГС в США. Однако связь с ГЦК не исследовалась 40.Исследования методом случай-контроль среди инфицированных ВГС в отношении общего уровня тестостерона в сыворотке и степени фиброза печени, связанного с ВГС. Поперечное исследование связывало более высокие общие уровни тестостерона в сыворотке с риском прогрессирующего фиброза печени и воспалительной активности у ветеранов-мужчин с хроническими инфекциями ВГС в США. Однако связь с ГЦК не исследовалась 40.Исследования методом случай-контроль среди инфицированных ВГС в отношении общего уровня тестостерона в сыворотке и степени фиброза печени, связанного с ВГС. Поперечное исследование связывало более высокие общие уровни тестостерона в сыворотке с риском развития фиброза печени и воспалительной активности у ветеранов-мужчин с хроническими инфекциями ВГС в США. Однако связь с ГЦК не исследовалась 40.

Коинфекция ВГС и ВГВ

Не было ни одного исследования, достаточно большого, чтобы адекватно оценить риск ГЦК у пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ и ВГС. Два метаанализа исследований из разных стран (1998 г.) 41 и Китая (2005 г.) 42 сообщили об аддитивном влиянии HBV и HCV на риск ГЦК. Мета-анализ 32 исследований случай-контроль, проведенный Donato et al. 41 обнаружил, что инфицирование HBV и HCV имело отношение шансов для HCC, равное 165, по сравнению с отношением шансов, равным 17, для одной инфекции HCV и отношением шансов, равным 23, для одной инфекции HBV. В метаанализе китайских исследований, который включал 3201 случай и 4005 контролей, объединенное отношение шансов для HBsAg-положительности составило 14,1, для антител против HCV (анти-HCV) и РНК HCV отношение шансов составило 4,6, а для HBsAg-положительности и РНК HCV. анти-HCV и РНК HCV, отношение шансов составляло 35,7 42.

Однако обновленный метаанализ, который включал 59 исследований, в которых оценивали коинфекцию ВГВ и ВГС, сообщил о субаддитивном влиянии на риск ГЦК, основываясь на более поздних исследованиях (2000–2009 гг.), Когортных исследованиях и исследованиях, проведенных в областях, в которых Инфекции HBV и HCV не были обычным явлением; он сообщил об аддитивном эффекте в более ранних исследованиях, исследованиях «случай-контроль» и исследованиях, проведенных в областях, где инфекция ВГС была обычным явлением 43. Возможен субаддитивный эффект сочетанной инфекции HBV и HCV, поскольку инфицирование одним вирусом может подавлять заражение другим.

Алкоголь

Имеются данные о синергическом эффекте между чрезмерным употреблением алкоголя и инфекцией ВГС и, в меньшей степени, инфекцией ВГВ; эти факторы предположительно действуют вместе, способствуя циррозу. Метаанализ 20 исследований, опубликованных между 1995 и 2004 годами, в которых участвовало более 15 000 человек с хронической инфекцией ВГС, показал, что совокупный относительный риск цирроза, связанный с чрезмерным употреблением алкоголя, составил 2,33 по сравнению с отсутствием или низким потреблением алкоголя 44. Этот синергетический эффект также наблюдался при развитии ГЦК. Донато и др. 45 сообщили, что среди пьющих алкоголь риск ГЦК возрастает линейно при суточном потреблении>60 г (6 банок пива, бокалы вина или стопки крепких напитков). Однако сопутствующая инфекция ВГС увеличивала этот риск ГЦК в 2 раза (рис. 4).

Отношение шансов для гепатоцеллюлярной карциномы в зависимости от употребления алкоголя и наличия инфекции вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV). График был получен путем подгонки моделей сплайн-регрессии к данным, полученным в Брешии, Италия, 1995–2000 гг. (изменено из Donato F et al. Am. J. Epidemiol. 2002; 155: 323-331)

В нескольких когортных исследованиях изучалась связь между инфекцией HBV и употреблением алкоголя или потреблением различных количеств алкоголя. Японское исследование пациентов с компенсированным циррозом, связанным с ВГВ, показало, что чрезмерное употребление алкоголя увеличивает риск ГЦК в 3 раза 46. Популяционное когортное исследование, проведенное в Корее, показало, что среди лиц с хронической инфекцией ВГВ риск ГЦК значительно повышается среди субъектов, потребляющих алкоголь в дозе 50 г / день или более, с относительным риском 1,2 для 50–99 г / в день и 1,5 для>100 г / день 47.

Курение табака

Взаимосвязь между курением сигарет и ГЦК была изучена более чем в 60 исследованиях в областях с высокой и низкой заболеваемостью ГЦК; положительных и никаких ассоциаций не сообщалось. Среди исследований, сообщающих о положительных ассоциациях, несколько обнаружили, что эффекты были ограничены подгруппами, определяемыми статусом HBV или HCV. В метаанализе 16 публикаций, в которых оценивались эпидемиологические взаимодействия между инфекцией HBV и HCV, курением сигарет и риском HCC, было выявлено более чем аддитивное взаимодействие между HBV-инфекцией и курением сигарет и более чем мультипликативное взаимодействие между HCV. Инфекция и курение сигарет 48.

Метаболический синдром

Инсулинорезистентность связана со стеатозом печени, выраженным фиброзом и ГЦК у пациентов с инфекцией ВГС. В метаанализе исследований, опубликованных до февраля 2005 г., сообщается, что из 13 исследований случай-контроль диабет был значительно связан с ГЦК в 9 исследованиях (объединенное отношение шансов 2,5), а из 13 когортных исследований диабет в значительной степени был связан с ГЦК. ГЦК в 7 исследованиях (общий коэффициент риска 2,5). Значительная связь между ГЦК и диабетом не зависела от вирусного гепатита или употребления алкоголя в 10 исследованиях, в которых изучались эти факторы 49. В обновленном обзоре исследований, опубликованных до февраля 2011 г., сообщается в общей сложности о 17 исследованиях случай-контроль и 32 когортных исследованиях. Общая оценка риска 17 исследований случай-контроль (отношение шансов 2.40) был немного выше, чем в 25 когортных исследованиях (относительный риск 2,23) 50. Цирроз вызывает непереносимость глюкозы и диабет 2 типа, а также приводит к ГЦК, что затрудняет интерпретацию связи между ГЦК и диабетом. Эта систематическая ошибка с меньшей вероятностью будет присутствовать в продольных исследованиях, исключающих пациентов с заболеванием печени на исходном уровне.

Связь между диабетом и ГЦК может зависеть от типа вирусной инфекции. Согласно ретроспективным и проспективным исследованиям, наблюдается значительное (68%) увеличение заболеваемости диабетом среди лиц, инфицированных ВГС, по сравнению с неинфицированными людьми. Лица с инфекцией ВГС также имеют больший риск развития диабета, чем люди, инфицированные ВГВ 51. Однако немногие исследования показали, что ВГС и диабет взаимодействуют, повышая риск ГЦК 52, 53

Связь между диабетом и ГЦК менее последовательна в регионах с высокой заболеваемостью HBV-инфекцией, чем в других регионах. Например, хотя крупное корейское когортное исследование показало умеренную связь между диабетом и риском ГЦК 54, в нескольких тайваньских исследованиях не было 55. По сравнению с инфекцией ВГС, имеется меньше данных об инсулине или стеатозе и риске прогрессирующего заболевания печени, включая ГЦК, среди лиц с инфекцией ВГВ. В проспективном когортном исследовании из Тайваня (124 случая ГЦК и 1084 контрольных и измеренных исходных уровней инсулина) сообщается, что инсулинорезистентность увеличивает риск ГЦК у мужчин с хронической инфекцией ВГВ, с отношением рисков 2,36 для тех, кто находится в группе риска. самый высокий уровень инсулина и коэффициент риска 1,57 для людей с самым низким уровнем инсулина,после поправки на индекс массы тела 56.

Генетические факторы хозяина

У большинства людей с ВГС или ВГВ никогда не развивается цирроз или ГЦК. Семейный анамнез рака печени был связан с повышенным риском ГЦК среди носителей ВГВ (в когортных исследованиях и исследованиях случай-контроль) и, возможно, среди людей, инфицированных ВГС (в исследованиях случай-контроль), независимо от вирусного гепатита 57,58. Генетические факторы хозяина могут объяснять некоторые вариации риска развития цирроза или ГЦК. Отдельные исследования генетических ассоциаций часто недостаточно эффективны и часто сообщают о небольших или вариативных эффектах. Метаанализ был признан важным инструментом для точного определения влияния выбранных полиморфизмов на риск заболевания.

Варианты фактора некроза опухоли-α (TNFα)

Два метаанализа исследовали связь общих полиморфизмов TNF α, включая –308 G>A, с риском ГЦК. В одном метаанализе было проанализировано 9 опубликованных исследований, которые включали 1362 случая рака и 2426 контрольных больных и связывали варианты TNF α –308 AA и AG (по сравнению с GG) со значительно повышенным риском ГЦК в различных генетических моделях, включая модель доминантного наследования, которая дало отношение шансов 1,59 59. Вторая мета-анализ 10 исследований обобщены случай-контроль с участием 1421 случаев ГЦКА и сообщил , что пациенты с ГЦК имела значительно более низкую частоту TNF & alpha ; полиморфизм -308 GG , чем здоровые, но не более чем на HBV-инфицированного 60 управление.

В недавнем метаанализе была изучена взаимосвязь между полиморфизмами TNFα , IL-1B и IL-10 и риском ГЦК в исследованиях, опубликованных до сентября 2010 г. Было выявлено 20 исследований, в которых участвовали 2763 пациента с ГЦК и 4152 человека в контрольной группе. Этот метаанализ подтвердил значительную связь (отношение шансов 1,84) между полиморфизмом TNF α 308 и HCC в азиатских подгруппах. Полиморфизмы TNF α 238 G / A, IL-1B 31 T / C и –511 C / T и IL-10 1082 G / A не были связаны с риском развития HCC 61.

Варианты глутатион-S-трансферазы (GST)

Варианты генов GST являются одними из наиболее изученных генетических факторов риска ГЦК. GST представляют собой широко экспрессируемое семейство изоферментов фазы II, которые защищают от эндогенного окислительного стресса. Мета-анализ, оценивающий влияние полиморфизмов, вызывающих делеции в GSTM1 и GSTT1, 62 в 14 исследованиях (2514 случаев и 4416 контрольных) показал, что формы GSTM1 или GSTT1которые не производят функционального продукта (нулевые генотипы), несколько повышают риск ГЦК, хотя результаты приближались к значимости только для GSTT1 (отношение шансов 1,16). Обновленный метаанализ исследований, опубликованных до ноября 2009 г., в которых проанализированы 24 отдельных исследования случай-контроль с участием 3349 случаев ГЦК и 5609 контрольных групп, также показал значительное увеличение риска ГЦК среди лиц с нулевыми генотипами GSTM1 (отношение шансов 1,2) и GSTT1 (отношение шансов 1,28). Анализ подгрупп показал, что увеличение риска ГЦК было статистически значимым в регионах, где ВГВ-инфекция была распространена 63.

Варианты перекрестно-комплементарной группы 1 (XRCC1) восстановления с помощью рентгеновского излучения

Метаанализ 11 исследований случай-контроль, включающих 2208 случаев HCC и 3265 контролей, не обнаружил связи между полиморфизмом XRCC1, который кодирует Arg399Gln, и риском HCC 64.

Использование эпидемиологических данных для определения риска ГЦК в клинике

Исследователи из Тайваня изучили возможность использования неинвазивных клинических и лабораторных мер, которые, как было продемонстрировано в эпидемиологических исследованиях, связаны с риском ГЦК, для построения клинически применимых номограмм для прогнозирования риска ГЦК у пациентов с хронической инфекцией ВГВ 65. Ряд факторов риска, включая пол, возраст, семейный анамнез ГЦК, чрезмерное употребление алкоголя, сывороточные уровни АЛТ, серологический статус HBeAg, сывороточные уровни ДНК HBV и генотип HBV, были использованы для создания прогностических моделей на основе данных из 2435 субъекты исследования REVEAL-HBV; они были подтверждены при анализе 1218 субъектов. Модели показали от очень хорошей до отличной предсказательной и дискриминантной способности. Однако неясно, могут ли они применяться в клинических условиях и к нетайваньскому населению.Такой модели для прогнозирования ГЦК среди пациентов, инфицированных ВГС, не существует.

ГЦК и вирусный гепатит в США

В Соединенных Штатах с начала 1980-х годов показатели заболеваемости ГЦК с поправкой на возраст увеличились втрое. Уровень заболеваемости среди кавказцев в 2–3 раза ниже, чем среди афроамериканцев, и в 2–3 раза ниже среди афроамериканцев, чем среди азиатов, жителей островов Тихого океана или коренных американцев. Мужчины азиатского происхождения (китайцы, корейцы, филиппинцы и японцы) имеют самые высокие показатели заболеваемости с поправкой на возраст (до 23 на 100 000). Однако наибольший пропорциональный рост произошел среди белых (латиноамериканского и неиспаноязычного происхождения), тогда как самый низкий пропорциональный рост произошел среди азиатов. Кроме того, возрастное распределение пациентов с ГЦК сместилось в сторону более молодого возраста, причем наибольший пропорциональный рост наблюдается среди лиц в возрасте 45–60 лет.

Светские тенденции ВГВ и ВГС при ГЦК в США

Среди пациентов с ГЦК в США 50–60% инфицированы HCV, 10–15% инфицированы HBV, менее 5% инфицированы обоими вирусами и 30–35% не инфицированы ни одним из вирусов. Инфекция ВГС является наиболее часто встречающимся этиологическим фактором у латиноамериканцев и афроамериканцев с ГЦК, тогда как инфекция ВГВ является наиболее частым фактором у азиатов с ГЦК.

В четырех исследованиях изучались временные вариации факторов риска среди пациентов с ГЦК в США; данные, использованные в 2 исследованиях, были получены из крупных отдельных центров, где факторы риска вирусов определялись на основе серологических маркеров, а данные, использованные в 2 других исследованиях, были собраны из национальных административных баз данных, в которых факторы риска были подтверждены с использованием кодов Международной классификации болезней при выставлении счетов. претензии или выписки. Во всех этих исследованиях ГЦК, связанный с ВГС, имел наибольшее пропорциональное увеличение, тогда как доля ГЦК, связанных с инфекцией ВГВ, оставалась стабильной в 3 исследованиях и незначительно увеличивалась в 1 исследовании среди лиц 65 лет и старше. Частота ГЦК, связанного с алкогольной болезнью печени, была стабильной во всех 4 исследованиях. Наблюдаются аналогичные национальные тенденции:повышение смертности от ВГС и снижение или стабилизация смертности от ВГВ на основании данных регистрации в листе ожидания трансплантации печени.

Будущее бремя ГЦК, связанного с ВГВ и ВГС

В США заболеваемость ГЦК, вызванной ВГВ, скорее всего, останется стабильной. Хотя вакцинация против HBV может предотвратить ГЦК, она не предотвращает рак у людей с хроническими инфекциями. По оценкам последнего (1999–2006 гг.) Национального обследования здоровья и питания (NHANES), только 0,27% населения США в возрасте 6 лет и старше страдали хронической инфекцией ВГВ. [ССЫЛКА: Коулман П.Дж., Маккуиллан Г.М., Мойер Л.А., Ламберт С.Б., Марголис Х.С. Заболеваемость вирусом гепатита В в Соединенных Штатах, 1976–1994 гг .: оценки по результатам национальных обследований состояния здоровья и питания. J Infect Dis. 1998 Октябрь; 178 (4): 954–9. PubMed PMID: 9806021.] Однакоскрининговые исследования коренных американцев (особенно эскимосов) и американцев азиатского происхождения и лиц иностранного происхождения, иммигрировавших с Ближнего Востока и Африки, выявили гораздо более высокую распространенность хронической инфекции HBV (10–15%).

Заболеваемость циррозом, связанным с ВГС, и ГЦК в США неуклонно растет (рис. 5) и будет продолжать расти еще несколько десятилетий. NHANES также подсчитал, что 1,3% неофициального гражданского населения США страдали хронической инфекцией ВГС; примерно 66% инфицированных родились между 1945 и 1964 годами и, следовательно, жили с инфекцией в течение нескольких десятилетий. Эта когорта также несет множество факторов риска прогрессирования, например употребление алкоголя и ожирение. Было подсчитано, что около 50% людей с хронической инфекцией ВГС в США не диагностированы. По прогнозам, без эффективного лечения ежегодное число пациентов с циррозом или ГЦК к 2020 году примерно удвоится 66.

Вековые тенденции распространенности цирроза, декомпенсированного цирроза (левая ось) и ГЦК (правая ось) между 1996 и 2006 годами среди ветеранов, инфицированных ВГС. Годовые показатели распространенности этих состояний были рассчитаны путем деления количества пациентов с ВГС с новым или предыдущим диагнозом на общее количество пациентов с ВГС, которые посетили больницу ветерана более одного раза в течение этого конкретного года. В соответствии с данными Kanwal F et al Gastroenterology 2011

Данные Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) указывают на постепенное увеличение общего числа людей, у которых диагностирован первичный рак печени, в основном ГЦК, с 437 408 случаев в 1990 г. до 714 600 в 2002 г. 67. В целом заболеваемость и смертность от ГЦК (следует отличать от числа случаев) медленно снижались в регионах с высокой и средней заболеваемостью, включая Китай и Японию, и увеличивались в регионах с низкой заболеваемостью, включая США и Канаду. Процент случаев ГЦК, связанных с ВГВ, постепенно снижался, в то время как процент случаев, связанных с ВГС, увеличивался. Однако каждый регион или страна могут быть отдельным примером. Например, данные ВОЗ о смертности из нескольких европейских стран показали, что в период с 1980 по 2004 год общая смертность от ГЦК среди мужчин увеличилась в Австрии, Германии и Швейцарии.в то время как он значительно снизился во Франции и Италии 68.

ВГВ и ВГС останутся основными факторами риска ГЦК. По оценкам, в период с 2000 по 2020 год во всем мире смертность от ВГС возрастет в 2,5 раза, а в Египте, стране с самой высокой распространенностью инфекции ВГС, может увеличиться в 3,5 раза 69. В отчете Института медицины о гепатите и раке печени за 2010 год подчеркивается недостаточная осведомленность об инфекциях ВГВ и ВГС и недостаточное понимание степени и серьезности их воздействия на здоровье населения. ГЦК, связанный с ВГВ и ВГС, можно предотвратить путем усиления скрининга и выявления инфицированных пациентов, подходов к снижению передачи вируса, глобальной вакцинации младенцев и восприимчивых взрослых против ВГВ, снижения воздействия афлатоксина, лечения пациентов с хроническими инфекциями ВГВ и ВГС,снижение кофакторов прогрессирования (потребление алкоголя и метаболический синдром) и определение групп высокого риска для наблюдения, раннего выявления и лечения.

Благодарности

Этот материал основан на работе, частично поддерживаемой Центром передового опыта HSR & D в Хьюстоне [HFP90-020].

Сноски

Заявление издателя:это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копированию, верстке и рассмотрению полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.