| | 08.09.2021

Муковисцидоз - наиболее распространенная летальная мутация одного гена у людей европейского происхождения с частотой носительства более 2%. Основываясь на молекулярных исследованиях, устойчивость гетерозигот к холере и брюшному тифу была предложена для объяснения стойкости мутации. Используя популяционно-генетическую модель, параметризованную историческими демографическими и эпидемиологическими данными, мы показываем, что ни холера, ни брюшной тиф не оказали достаточного исторического селективного давления, чтобы вызвать современную заболеваемость муковисцидозом. Однако мы демонстрируем, что европейская пандемия туберкулеза, начавшаяся в семнадцатом веке, оказала бы достаточное историческое, географически приемлемое избирательное давление при консервативных предположениях.Туберкулез недооценивается как возможный селективный агент, вызывающий кистозный фиброз, но имеет клиническую, молекулярную, а теперь и историческую, географическую и эпидемиологическую поддержку. Обсуждаются последствия для будущей траектории муковисцидоза. Наш результат подтверждает важность новых исследований роли дефицита арилсульфатазы B при муковисцидозе и туберкулезе.

1. Введение

Муковисцидоз (МВ) - одно из наиболее распространенных смертельных генетических заболеваний, связанных с одним геном, в популяциях европейского происхождения, с более чем 1400 каталогизированными мутациями и частотой носительства более 2% (Консорциум генетического анализа кистозного фиброза, 2005). Возраст наиболее распространенной мутации ΔF508 оценивается примерно в 600 поколений (Wiuf 2001; Morris et al . 2002). Первоначально было выдвинуто множество гипотез, объясняющих высокую заболеваемость МВ, включая комбинации высокой частоты мутаций, эффекта основателя, генетического дрейфа и преимущества гетерозигот (Bertranpetit & Calafell, 1996). Гипотезы, предполагающие отсутствие преимущества гетерозигот, оказались несовместимыми с данными микросателлитов и гаплотипов (Romeo et al . 1989; Sereth et al.. 1993; Wiuf 2001), появление CF во многих странах Европы (Serre et al . 1990), популяционная история Европы (Bertranpetit & Calafell 1996) и относительное отсутствие CF за пределами Европы (Bertranpetit & Calafell 1996).

Напротив, преимущество гетерозигот перед инфекционным заболеванием неоднократно подтверждалось как разумное объяснение высокого уровня устойчивости аллелей (Anderson et al . 1967; Hansson 1988; Bertranpetit & Calafell 1996; Welsh et al . 2001). Преобладающими кандидатами на роль селективных агентов являются кишечные заболевания, подтвержденные молекулярными исследованиями: брюшной тиф (Pier et al . 1998) и секреторная диарея, включая холеру (SDC) (Chao et al . 1994; Cuthbert et al . 1994; Gabriel et al . 1994). Туберкулез также был первоначально предложен на основе клинических наблюдений (Anderson et al . 1967; Crawfurd 1972).

Правильный селективный агент должен быть правдоподобным согласно трем доказательствам: молекулярным; клинический; и историко-географический (Гальвани, Слаткин, 2003). Во-первых, молекулярные и клеточные исследования должны продемонстрировать механизм, посредством которого гетерозиготность обеспечивает устойчивость. Во-вторых, клинические исследования должны указывать на корреляцию между генотипом хозяина и заболеваемостью / смертностью. Наконец, на историко-географическом уровне временное и пространственное распределение селективного агента должно соответствовать наблюдаемой частоте аллелей и распространенности генетического заболевания в географических регионах как с высокой, так и с низкой заболеваемостью. Этим третьим способом оценки пренебрегли. Мы разрабатываем модель, которая объединяет демографическую и популяционно-генетическую динамику, которую мы параметризуем, используя исторические демографические и эпидемиологические данные.Этот междисциплинарный подход позволяет оценить три заболевания, которые были признаны кандидатами: брюшной тиф; SDC; и туберкулез. Оценивая верхние границы смертности и селективного воздействия для всех трех заболеваний, мы заключаем, что только устойчивость к туберкулезу могла бы быть достаточным источником селективного давления, чтобы привести к современным заболеваемости МВ.

Выделение продукта гена CF, регулятора трансмембранной проводимости CF (CFTR) (Kerem et al . 1989; Riordan et al . 1989; Rommens et al . 1989), позволило провести многочисленные эксперименты по изучению молекулярных механизмов предполагаемого преимущества гетерозигот. Открытие того факта, что секреторный токсин энтеротоксигенной кишечной палочки (ETEC) действует через CFTR, повысило интерес к идее о том, что секреторная диарея играет роль в возникновении CF (Chao et al . 1994; Cuthbert et al . 1994; Goldstein et al. 1994). Аналогичный токсин вырабатывается при холере, которая также вызывает секреторную диарею (Gabriel et al.. 1994). Экспериментальные результаты относительно разницы в ответе на секреторные токсины между диким типом и гетерозиготными мышами противоречивы: одно исследование обнаружило разницу (Gabriel et al . 1994), а другое не показало никакой разницы (Cuthbert et al . 1995). Более того, результаты исследования гетерозигот человека не показали различий в секреции хлоридов (Hogenauer et al . 2000). Ни в одном исследовании не учитывались клинические исходы, такие как госпитализация. Таким образом, клинические доказательства устойчивости к SDC в лучшем случае неубедительны, и нет никаких доказательств устойчивости к диарее без секреторного токсина (например, амебная, ротавирусная или другие бактериальные диареи).

Возбудителю брюшного тифа, Salmonella enterica serovar Typhi, необходим CFTR дикого типа для проникновения в подслизистую оболочку желудочно-кишечного тракта мыши (Pier et al . 1998). Интактный CFTR заметно снижен у мышей, гетерозиготных по ΔF508, что указывает на роль мутаций CF в предотвращении брюшного тифа (Pier et al . 1998). Однако недавнее клиническое исследование в Индонезии, регионе, который является высоко эндемичным по брюшному тифу, не обнаружило мутаций ΔF508 в их выборке из 775 человек (van de Vosse et al . 2005). Таким образом, клинические данные, подтверждающие роль мутаций CFTR в устойчивости к брюшному тифу, отсутствуют.

Недавно было высказано предположение, что устойчивость к туберкулезу у пациентов с МВ является результатом снижения активности фермента арилсульфатазы B (Tobacman 2003). Mycobacterium tuberculosis не обладает собственной активностью арилсульфатазы, но бактерия обладает арилсульфотрансферазой, которой может потребоваться высвобождение сульфата арилсульфатазой хозяина для построения ее клеточной стенки (Rivera-Marrero et al . 2002). Содержание сульфата клеточной стенки, в свою очередь, коррелирует с вирулентностью (Goren et al . 1976). Таким образом, постулируется, что дисфункция активности арилсульфатазы при МВ защищает от туберкулеза, лишая бактерии необходимого питательного вещества (Tobacman 2003).

Также имеются клинические доказательства связи между МВ и устойчивостью к туберкулезу. Более низкий уровень смертности от туберкулеза наблюдался среди гетерозигот по сравнению с контрольной группой (Crawfurd 1972). Кроме того, низкая заболеваемость туберкулезом у пациентов с МВ, особенно в отношении нетуберкулезных микобактерий, была отмечена рядом исследователей (Андерсон и др ., 1967; Смит и др ., 1984; Хьелте и др ., 1990; Килби и др. 1992 г.). Таким образом, туберкулез подтверждается как молекулярными, так и клиническими данными.

В то время как молекулярные и клинические аспекты гипотез о преимуществе гетерозигот для локуса CFTR неоднократно рассматривались, количественная оценка, основанная на исторических или эпидемиологических данных, игнорировалась. При расчетах коэффициентов отбора для преимущества гетерозигот при CF (Meindl 1987; Bertranpetit & Calafell 1996) не использовались исторические данные и не сравнивались конкретные селективные агенты в рамках популяционной генетической структуры. Каждый кандидат, который мы рассматриваем здесь, несет ответственность за значительную историческую смертность (рис. 1). Однако помимо величины общей смертности важными детерминантами отбора являются возрастное распределение смертности, а также человеческая демография (Samuelson 1978; Crow 1979; Galvani & Slatkin 2003; Galvani & Slatkin 2004).

Возрастная вероятность смерти от болезней-кандидатов из исторических данных (Woods & Shelton 1997). Кривая туберкулеза представляет собой пик европейской эпидемии в период с 1600 по 1900 год, когда смертность от всех причин составляла 20%; ставки, которые мы использовали до 1600 года, были частями одной и той же кривой. SDC относится к секреторной диарее, включая холеру, и, следовательно, включает диарею, вызванную E. coli .

Муковисцидоз развивается по хорошо известной географической схеме: заболеваемость среди новорожденных европейского происхождения составляет примерно 1 на 2500 (Welsh et al . 2001), на Ближнем Востоке заболеваемость ниже - 1 на 15 000 (Frossard et al . 1998), до 1 на 40 000 среди населения Индии (Powers et al . 1996) и исчезающе малой заболеваемости среди населения Африки и Восточной Азии (Yamashiro et al . 1997; Welsh et al . 2001). Это резко контрастирует с географическими границами брюшного тифа и холеры, которые более распространены в тропических регионах (Barua 1992; Crump et al.. 2004 г.). Историко-географическое распространение туберкулеза более близко соответствует распространению МВ, т. Е. В то время как туберкулез был глобально эндемичным в течение по крайней мере 15 000 лет (Morse et al . 1964; Kapur et al . 1994; Rothschild et al . 2001; Hughes et al.. 2002), в Европе в начале семнадцатого века разразилась эпидемия туберкулеза с рекордной смертностью (Двенадцатый годовой отчет 1854; Grigg 1958; Heberden & Percival 1973; Bates & Stead 1993; Kipple 1993; Davis 2000). Эпидемия не распространилась на Индию, Африку и другие части мира до конца девятнадцатого века (Bates & Stead 1993). Наша модель включает эту историческую вспышку и проверяет соответствие историко-географического течения эпидемии туберкулеза современному распространению CF.

2. Материал и методы.

Мы использовали британские записи о смертности с 1861 по 1870 годы, чтобы определить возрастные коэффициенты смертности в результате SDC (Woods & Shelton 1997). В исходных регистрах смертность от «диареи и дизентерии» и «холеры» заносилась в отдельные таблицы. Мы умножили уровень смертности первого на параметр ε , представляющий долю диареи, которая является секреторной, чтобы включить только диарею, для которой существуют молекулярные доказательства устойчивости к МВ. Современная оценка ε в 18,5% происходит из Бангладеш, региона, который очень эндемичен по секреторной диарее (Albert et al . 1999). Для анализа чувствительности мы варьировали εот половины до двукратного этого значения, что дает оценку 2% смертей по вине SDC. Поскольку современные уровни смертности выше в городской среде, а население становится все более урбанизированным, мы, вероятно, переоценили более раннюю смертность из-за SDC. Спорный вопрос, существовала ли настоящая холера в Европе до 1817 года (Barua 1992); мы консервативно допускаем, что это было так, и применяем рекорд смертности от холеры 1861–1870 гг. за все время.

Недавнее исследование брюшного тифа показало, что клинический диагноз недооценивает заболеваемость среди младенцев и детей (Sinha et al.. 1999). Поэтому мы использовали зарегистрированную смертность от брюшного тифа в качестве нижней границы в нашем анализе чувствительности (Woods & Shelton 1997). В качестве верхней границы мы использовали коэффициент смертности от всех лихорадок (Creighton 1965). Поскольку это включает смерть от сыпного тифа - который сам по себе часто считается причиной более половины смертей из-за лихорадки - и других лихорадок, это обязательно завышенная оценка смертности от брюшного тифа. Мы использовали более высокий уровень смертности при определении возрастной структуры смертности, поскольку он показал больше смертей среди молодых; на более низкие цифры приходилось в среднем 39% этой смертности или примерно 2% смертности от всех причин. Как и в случае с SDC, более высокие и растущие показатели заболеваемости брюшным тифом в городских районах предполагают, что в прежние времена смертность от этого заболевания была ниже, чем мы моделировали.

Что касается туберкулеза, многочисленные источники приписывают ему 20-25% всех смертей с шестнадцатого века до начала двадцатого века, с пиковым уровнем смертности, превышающим 750 на 100000 в год (Двенадцатый годовой отчет 1854; Grigg 1958; Heberden & Percival 1973 ; Bates & Stead 1993; Kipple 1993; Davis 2000). Мы использовали нижний показатель в 20% в качестве среднего и более короткий срок 1600–1900 гг. Мы консервативно отнесли к туберкулезу нулевую смертность после 1900 года. До 1600 года мы относили ответственность за туберкулез к переменной доле, τ евро.

Мы используем популяцию с возрастной структурой, чтобы включить различные формы кривых смертности от болезней-кандидатов, с n t, a, z женщин в возрасте a и генотипа z в популяции в момент времени t , а с n t - с общим числом женщин в все генотипы (Crow 1979; Galvani & Slatkin 2003; Galvani & Slatkin 2004). Женщины рожают девочек с возрастной частотой m a и страдают от всех причин смертности, зависящей от возраста и времени, с коэффициентом μ t, a . Смертность от болезни-кандидата составляет d t, a. Гомозигота дикого типа испытывает полную смертность, тогда как гетерозигота испытывает смертность, сниженную их фракционной устойчивостью, ρ . Для первоначального моделирования всех трех болезней-кандидатов мы предполагаем, что гетерозиготы обладают идеальной устойчивостью к болезням-кандидатам, ρ= 1. Гомозиготные люди с МВ страдают 100% смертностью до размножения, что согласуется с кривыми жизненного цикла таких пациентов даже до начала прошлого века (Warwick & Monson 1967). Исходные показатели смертности и плодовитости были взяты из данных, полученных из английских приходских записей с 1550 по 1900 годы (Wrigley & Schofield 1981). Для нашего анализа чувствительности мы варьировали средний возраст первых родов от 23,4 до 26,0, диапазон для периода 1600–1849 гг. (Wrigley & Schofield 1981). Стабильное распределение населения, использованное для начала реализации модели, было построено на основе этих показателей (Preston et al . 2001).

Базовые показатели смертности из исходных таблиц дожития обязательно должны включать смертность от эндемических заболеваний. Для каждого заболевания мы скорректировали базовую смертность в сторону понижения с μ до μ ′, чтобы не учитывать количество смертей дважды.

Используя эти оценки плодовитости, исходной смертности и смертности от болезней, мы эволюционируем популяцию в соответствии с отношениями Харди-Вайнберга, где p t, a представляет частоту аллеля дикого типа в момент времени t в возрастной группе a , и предполагая, что каждая самка выбирает партнера из группы с частотой аллелей, идентичной частоте аллелей ее возрастной группы. Мы используем 45 возрастных категорий на 1 год, что соответствует возрастным коэффициентам рождаемости (Wrigley & Schofield 1981). Мы игнорируем пострепродуктивных взрослых. Количество новорожденных гомозиготных (wt), гетерозиготных (het) и CF гомозиготных (cf) особей дикого типа определяется следующими уравнениями разности:

А существующее население стареет в соответствии с

Чтобы опровергнуть гипотезу о том, что высокая распространенность ΔF508 означает, что он сам по себе дает преимущество гетерозигот, и что мутации, не относящиеся к ΔF508, являются просто пагубными, мы сформулировали расширенную версию вышеуказанной модели с тремя аллелями (например, мутации дикого типа, ΔF508 и не-ΔF508). и шесть полученных генотипов. Затем мы смоделировали популяцию, в которой одна мутация ΔF508 вводится в популяцию с равновесным уровнем мутаций, отличных от ΔF508 (Wirth et al . 1997; Freeman & Herron 2004), предполагая, что первая защищает от туберкулеза в гетерозиготе и что оба мутантных аллеля продуцируют CF у гомозигот и смешанных гетерозигот. Мы отслеживали соотношение мутаций ΔF508 к мутациям, не относящимся к ΔF508, с течением времени, предполагая, что мутации, не относящиеся к ΔF508, продолжают возникать de novo.со скоростью 6,7 × 10 -7 (Wirth et al . 1997; Freeman & Herron 2004).

Наша модель свободно смешивающейся популяции способствует увеличению чрезмерно доминирующего летального рецессивного типа; следовательно, если какое-либо заболевание должно оказывать достаточное избирательное давление, оно должно действовать в этих условиях (Nishino & Tajima 2005). Более того, хорошо изученная мутация ΔF508 имеет уникальное происхождение (Morral et al . 1994), что указывает на общеевропейское смешение аллелей CFTR. Каждая реализация модели следует за изменением частот аллелей в одном регионе; таким образом, различия в Европе могут быть связаны с различиями в избирательном давлении (например, силой заражения кандидата в селективный агент).

Целевая заболеваемость МВ в Европе, выраженная в евро , составляла 1 на 3000 рождений (Welsh et al . 2001). Мы использовали CF частоту из исследования индийских иммигрантов в Соединенных Королевства, 1 в 40 000 рождений, для целевых за пределы Европы, я Азия , поскольку Индия испытывает все три кандидатских заболеваний (Пауэрс и др . , 1996). Историческое продолжение деторождения в пятом десятилетии жизни привело к тому, что среднее время генерации в нашей модели составило от 31,9 до 32,8 лет (Preston et al . 2001).

Модель была начата за 50 000 лет до настоящего времени (yrBP) и доведена до состояния равновесия как для SDC, так и для брюшного тифа, предоставляя этим заболеваниям максимальные возможности для отбора. Реализация модели для туберкулеза была начата с более консервативного 18 000 летнего АД, что согласуется с промежуточной оценкой возраста наиболее распространенной мутации МВ (Morris et al . 2002). Кроме того, низкие эндемические уровни смертности от туберкулеза не применялись до 1600 г., с более высоким уровнем эпидемического от 1600 до 1900, и никакой смертности от туберкулеза после 1900 года н.э. Это согласуется как с оценкой 35 000 лет с момента возникновения микобактерий туберкулеза (Hughes et al . 2002) и исторические данные о происхождении пандемии туберкулеза в Европе.

3. Результаты

Ни SDC, ни брюшной тиф не могут обеспечить наблюдаемую европейскую заболеваемость, учитывая идеальную резистентность гетерозигот и рекордную смертность от болезни за все время. Идеальная устойчивость к SDC, ρ dia = 1, приводит к равновесной частоте CF в 1 из 10 800 живорождений (от 1 из 20 100 до 1 из 4700 по результатам анализа чувствительности), что значительно ниже наблюдаемых частот, превышающих 1 из 3000. Идеальная устойчивость к брюшной тиф, ρ typh = 1, вызывает равновесную заболеваемость 1 на 7600 живорождений (от 1 на 29 200 до 1 на 4100 по результатам анализа чувствительности), что также значительно ниже наблюдаемых современных показателей заболеваемости (рис. 2). При этой заболеваемости смертность из-за МВ балансирует, предотвращенная смертность благодаря предполагаемому преимуществу гетерозигот.

Моделирование реализации заболеваемости МВ с течением времени для кандидатных болезней, учитывая 100% устойчивость ( ρ = 1) к указанному заболеванию. На туберкулез возложена ответственность за долю, τ = 1,6%, смертности до 1600 года. Все популяции инициированы с частотой аллеля CF 1 из 20 000. Брюшной тиф и SDC были начаты 50 000 лет назад. Для туберкулеза было назначено более ограниченное время начала лечения - 18 000 лет назад. В этих условиях устойчивость к туберкулезу вызывает наблюдаемую заболеваемость МВ в современной Европе 1 на 3000 (стрелка). Точка перегиба кривой туберкулеза связана с консервативным предположением, что заболеваемость туберкулезом подскочила до исторически задокументированных уровней в 1600 году, а не постепенно увеличивалась до 1600 года.

Пандемия туберкулеза, возникшая в Европе в семнадцатом веке, обеспечивает адекватное, надлежащим образом расположенное селективное давление, чтобы вызвать современную заболеваемость МВ в Европе, превышающую 1 из 3000, если предположить, что эндемический туберкулез до семнадцатого века был причиной менее 2% всех случаев заболевания. - вызвать смертность, которая согласуется с историческими данными, и только одну десятую ее смертности во время недавней европейской эпидемии (Bates & Stead 1993). Частичная устойчивость к туберкулезу у гетерозигот, вплоть до ρ TB = 15%, может аналогичным образом вызвать современную заболеваемость МВ, учитывая более высокие уровни эндемического туберкулеза до семнадцатого века. Таким образом, туберкулез обеспечивает достаточную селективную нагрузку по широкому диапазону устойчивости и уровней смертности (рис. 3).

Диапазон заболеваемости МВ при устойчивости к туберкулезу у гетерозигот. Независимые переменные - это доля устойчивости к туберкулезу у носителя МВ и процент всех смертей от туберкулеза до пандемии, которая началась в 1600-х годах. С 1600 по 1900 год 20% всех смертей были приписаны туберкулезу, что согласуется с историческими данными. Светло-серые области обозначают комбинации параметров, которые могли вызвать наблюдаемую заболеваемость МВ (более 1 на 3000) в Европе. Устойчивость к туберкулезу является достаточной причиной МВ по широкому спектру параметров. Напротив, ни SDC, ни брюшной тиф не вызывают достаточной заболеваемости МВ в любой области их пространства параметров, даже позволяя пиковым уровням смертности бесконечно уходить в прошлое - все их графики темно-серые (не показаны).

Мы дополнительно смоделировали заболеваемость МВ в Индии. Если бы смертность от туберкулеза в Индии была примерно 70% от смертности в Европе, это привело бы к наблюдаемой заболеваемости МВ в Индии. Этот более низкий уровень заболеваемости туберкулезом в Индии исторически правдоподобен (Bates & Stead 1993).

Когда мы смоделировали два типа мутаций CFTR, с гетерозиготным преимуществом и без него, выгодная категория аллелей повысилась и составила 98% мутантных аллелей CFTR в наши дни. Этот рост происходит несмотря на de novo невыгодные мутации со скоростью 6,7 × 10 -7 на поколение (Wirth et al . 1997; Freeman & Herron 2004). Этот прогнозируемый 98% вклад значительно выше, чем 66% современная частота ΔF508 среди мутаций CFTR (Bobadilla et al . 2002), предполагая, что преимущество гетерозигот при CF не связано только с ΔF508.

Туберкулез остается основной причиной смертности во всем мире (Nunn et al . 2005), но с исторической точки зрения он относительно хорошо контролируется в большинстве развитых стран. В ситуациях, когда туберкулез больше не является причиной значительной смертности среди лиц репродуктивного возраста, наша модель демонстрирует, что заболеваемость МВ будет снижаться. Снижение составляет 0,1% снижения заболеваемости МВ ежегодно в течение следующих 100 лет. Чтобы снизить заболеваемость вдвое, требуется примерно 20 поколений.

4. Обсуждение

Пандемия туберкулеза, «белая чума», унесшая более 20% всех жизней европейцев, начиная с 1600-х годов, прокатилась по миру в последующие столетия (Bates & Stead 1993). Однако его происхождение и продолжительность в Европе означало, что там применялось наибольшее селективное давление - достаточно, чтобы, согласно нашим результатам, устойчивость к туберкулезу у гетерозигот CF может объяснить современный градиент заболеваемости CF между Европой и остальным миром.

Наш количественный анализ показал, что смертность от секреторной диареи, включая как холеру, так и ETEC, была недостаточной для учета нынешней частоты МВ в Европе, учитывая идеальную резистентность за все время и либеральные оценки смертности, связанной с заболеванием. Точно так же брюшной тиф не привел к адекватной смертности при аналогичных предположениях. Мы были щедры по отношению к этим заболеваниям во многих аспектах наших оценок. Во-первых, наши оценки заболеваемости холерой, брюшным тифом и ETEC, вероятно, будут высокими; поскольку все эти болезни имеют тенденцию увеличиваться с увеличением плотности населения, урбанизированные общины 1800-х годов, из которых были составлены оценки смертности, страдали от самых высоких показателей смертности от этих болезней в истории (Woods & Shelton 1997). В случае брюшного тифамы широко включили в нашу параметризацию все случаи смерти от лихорадки, чтобы избежать трудностей при ретроспективной диагностике. Во-вторых, мы использовали высокую оценку среднего возраста первых родов; более низкие оценки предсказывают даже более низкую заболеваемость МВ из-за этих заболеваний, поскольку у гетерозиготной дифференциальной резистентности меньше времени, чтобы действовать. В-третьих, во многих регионах Европы заболеваемость МВ выше, чем наша целевая заболеваемость, до 1 случая на 1700 (валлийскийи др . 2001); следовательно, мы установили мягкий стандарт для определения того, могут ли брюшной тиф или SDC приводить к заболеваемости в Европе. Напротив, туберкулез может соответствовать даже более высоким целевым показателям заболеваемости (данные не показаны). Наконец, ни брюшной тиф, ни SDC не показывают историческое или географическое распространение, соответствующее современному распространению CF.

Обширная литература свидетельствует о давнем, стойком, всемирном присутствии туберкулеза (Morse et al . 1964; Davis 2000; Rothschild et al.. 2001). Вклад туберкулеза в приблизительно 2% всей смертности в эндемические периоды является адекватным в нашей модели, и более высокий вклад постоянен, если устойчивость является несовершенной. Туберкулезом также можно объяснить географические различия в заболеваемости МВ, то есть туберкулез вызвал наблюдаемую заболеваемость МВ в Индии с уровнем смертности от туберкулеза около 70% от уровня смертности от туберкулеза в Европе, что согласуется с историческими данными (Bates & Stead 1993). Сравнения с Африкой и Азией сложнее, прежде всего потому, что точные данные о заболеваемости МВ отсутствуют. Кроме того, другие полиморфизмы, которые приводят к неполным формам МВ, например, врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока или хронический панкреатит (Sharer et al . 1998), распространены в некоторых частях Азии и усложняют анализ там (Cuppensи др . 1998; Fujiki et al . 2004 г.). Хотя эти и другие факторы могут способствовать разнице в заболеваемости МВ между Европой и другими странами, наши результаты показывают, что время и продолжительность самой последней пандемии туберкулеза дает экономное объяснение.

Туберкулез оказывает более сильное селективное давление, чем брюшной тиф или SDC, прежде всего потому, что он был связан с обычным уровнем смертности на порядок выше, чем от других болезней-кандидатов, и, во-вторых, потому что смертность ближе к наступлению репродуктивного возраста удаляет относительно больше репродуктивной потенциал на смерть (рисунок 1).

Эффект основателя был предложен для объяснения высокой частоты CF (Klinger 1983). Мы смоделировали предполагаемую популяцию узких мест, состоящую исключительно из гетерозигот. В такой популяции заболеваемость МВ начинается у 1 из 4 рождений и снижается ниже наблюдаемой заболеваемости в Европе за 1800 лет. Таким образом, эффект основателя не мог привести к существующим уровням CF, поскольку не было такого серьезного узкого места для всего европейского населения в течение последних 1800 лет.

Особая распространенность мутации ΔF508 привела к предположению, что она сама по себе обеспечивает преимущество гетерозигот (Welsh et al . 2001; Wiuf 2001) и что другие мутации CFTR являются чисто пагубными. Однако наши результаты демонстрируют, что давление отбора, достаточное для доведения CF до его нынешней частоты, также снизит класс чисто пагубных аллелей CFTR до менее 2% всех мутаций CFTR. Это значительно ниже, чем 34% всех мутаций CFTR, не относящихся к ΔF508 (Bobadilla et al ., 2002), что позволяет предположить, что ΔF508 не является ни единственным полезным аллелем CFTR, ни генетическим фактором, вызывающим затруднения (Macek et al.. 1997). Кроме того, историческое присутствие туберкулеза дает готовое объяснение диапазона возрастов, предложенного для ΔF508 (Wiuf 2001; Morris et al . 2002); это обеспечило бы скромное избирательное преимущество против эндемического заболевания даже до эпидемии семнадцатого века.

Поскольку наша модель связывает МВ с туберкулезом, она предсказывает, что заболеваемость МВ будет снижаться в регионах мира, где туберкулез хорошо контролируется, со скоростью примерно 0,1% в год. В тех частях мира, где заболеваемость туберкулезом растет (из-за ВИЧ и ограниченных ресурсов общественного здравоохранения), равновесная заболеваемость МВ может быть выше или ниже нынешних уровней; прогнозирование в таких регионах выходит за рамки данной статьи.

Мы смогли использовать данные о рождаемости и смертности только из одной части Европы, которые были собраны и сопоставлены из нескольких источников. Более того, нам пришлось экстраполировать относительно недавние демографические параметры назад во времени на более ранние периоды с заметно другими условиями жизни. Ретроспективная диагностика причин смерти, как известно, подвержена ошибкам, но мы проявили щедрость, приписав смерть диарее и брюшному тифу. Даже если наши точные параметры неверны, наш основной вывод остается в силе: резистентность к туберкулезу достаточна для объяснения МВ по широкому диапазону параметров, в то время как SDC и брюшной тиф кажутся гораздо более ограниченными в диапазоне возможных параметров (в нашем случае ни один не был найдено в соответствии с историческими данными).

Наша модель предполагает случайное перемешивание по всей совокупности. Кроме того, он скорее детерминирован, чем стохастичен. Кроме того, мы не включаем ни пространственную, ни временную неоднородность в силу заражения болезнями-кандидатами. Все эти факторы могут способствовать повышению или снижению заболеваемости МВ в сообществе, независимо от селективного давления. Однако мы считаем, что масштабы этих эффектов недостаточны для того, чтобы вызвать широкую заболеваемость МВ среди столь многих европейских популяций.

Мы демонстрируем, что два агента, которые обычно используются для объяснения стойкости МВ - секреторная диарея (включая холеру) и брюшной тиф, - не привели к достаточному историческому отбору. Напротив, туберкулез сочетает в себе древнюю эндемичность с недавней эпидемией европейского происхождения и высокой смертностью, особенно среди молодых людей на пике своего репродуктивного потенциала. Следовательно, туберкулез будет оказывать достаточное селективное давление в соответствующих частях мира. Кроме того, туберкулез - вероятный кандидат, основанный на клинических наблюдениях и недавних молекулярных гипотезах. Таким образом, изучение предполагаемой связи между туберкулезом и МВ может быть важной областью для исследования.как посредством генетических исследований больных туберкулезом, так и изучения предполагаемой роли дефицита арилсульфатазы B как в туберкулезе, так и в МВ.

Благодарности

Мы благодарим J. Medlock, T. Reluga, D. Paltiel, E. Kaplan, R. Stephenson-Padron, D. Thomas и J. Townsend за их комментарии и помощь с рукописью. Это исследование финансировалось Национальным институтом психического здоровья (R01 MH65869) и получило награду от фонда Notsew Orm Sands Foundation.